กลยุทธ์หลายอย่างที่จำเป็นเพื่อป้องกันกำจัดการติดเชื้อ
ประวัติ ความเป็น มาของการพัฒนาวัคซีนป้องกันเชื้อเอชไอวี ได้รับการทำเครื่องหมายโดยความพ่ายแพ้และความผิดหวังมากมายโดยที่ "ความก้าวหน้า" ที่เห็นได้ชัดทำให้เราต้องเผชิญกับความท้าทายและอุปสรรคที่จะเอาชนะได้มากขึ้น บ่อยครั้งที่ดูเหมือนว่าสำหรับนักวิจัยที่ก้าวไปข้างหน้าหนึ่งก้าวอุปสรรคที่คาดไม่ถึงจะทำให้พวกเขากลับมาทีละขั้นหรือสองขั้นตอน
ในบางกรณีการประเมินผลอย่างเป็นธรรมเนื่องจากเรายังไม่เคยเห็นผู้สมัครวัคซีนที่เป็นไปได้
ในทางกลับกันนักวิทยาศาสตร์ได้สร้างความก้าวหน้าอย่างมากในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาและได้รับความเข้าใจอย่างลึกซึ้งยิ่งขึ้นเกี่ยวกับพลวัตที่ซับซ้อนของการติดเชื้อเอชไอวีและการตอบสนองของร่างกายต่อการติดเชื้อดังกล่าว ดังนั้นการกระตุ้นให้เกิดความก้าวหน้าเหล่านี้จึงเป็นที่เชื่อกันว่าวัคซีนอาจเป็นไปได้ภายใน 15 ปีข้างหน้า (ในหมู่พวกเขาผู้ได้รับรางวัลโนเบลและผู้ค้นพบโรคเอดส์ FrançoiseBarré-Sinoussi )
ไม่ว่าจะเป็นวัคซีนชนิดนี้จะมีราคาไม่แพงปลอดภัยและง่ายต่อการดูแลและแจกจ่ายให้กับประชากรทั่วโลก แต่สิ่งที่เรารู้แน่ก็คือปัญหาและอุปสรรคที่สำคัญบางอย่างจะต้องได้รับการแก้ไขหากผู้สมัครคนใดคนหนึ่งเคยก้าวข้ามขั้นตอนการพิสูจน์ความคิด
3 วิธีที่ HIV วัณโรคความพยายามวัคซีน
จากความเห็นพื้นฐานพื้นฐานความพยายามในการพัฒนาวัคซีนเอชไอวีได้ถูกขัดขวางโดยความหลากหลายทางพันธุกรรมของไวรัส วัฏจักรการจำลองแบบของเชื้อเอชไอวี ไม่เพียง แต่รวดเร็ว (น้อยกว่า 24 ชั่วโมง) แต่มีแนวโน้มที่จะเกิดข้อผิดพลาดบ่อย ๆ ซึ่งจะกลายเป็นสำเนาของตัวเองที่ รวมตัวเข้ากับสายพันธุ์ใหม่ เมื่อไวรัสถูกส่งผ่านจากคนสู่คน
การพัฒนาวัคซีนตัวเดียวสามารถขจัดเชื้อโรคที่มีภูมิคุ้มกันเกิน 60 ชนิดรวมถึงสายพันธุ์ recombinant และในระดับโลกจะกลายเป็นสิ่งที่ท้าทายมากขึ้นเมื่อวัคซีนธรรมดาสามารถป้องกันไวรัสได้จำนวน จำกัด
ประการที่สองการต่อสู้กับเอชไอวีนั้นต้องการการตอบสนองอย่างรวดเร็วจากระบบภูมิคุ้มกันและอีกครั้งที่ระบบล้มเหลว
ตามเนื้อผ้าเซลล์เม็ดเลือดขาวเฉพาะที่เรียกว่า CD4 T-cells เริ่มต้นการตอบสนองโดยการส่งสัญญาณไปยังเซลล์ของผู้ติดเชื้อ กระแทกแดกดันเหล่านี้เป็นเซลล์ที่เป้าหมายติดเชื้อเอชไอวีสำหรับการติดเชื้อ การทำเช่นนี้เอชไอวี hobbles ความสามารถของร่างกายในการปกป้องตัวเองในขณะที่ประชากร CD4 หมดลงอย่างเป็นระบบส่งผลให้เกิดการสลายตัวของระบบป้องกันที่เรียกว่า ภูมิคุ้มกันอ่อนเพลีย
ในที่สุดการกำจัดเชื้อเอชไอวีได้ถูกขัดขวางโดยความสามารถของไวรัสในการหลบซ่อนจากระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย ไม่นานหลังจากการติดเชื้อเอชไอวีขณะที่เอชไอวีไหลเวียนได้อย่างอิสระในกระแสเลือดส่วนหนึ่งของไวรัส (เรียกว่า provirus ) ฝังตัวอยู่ในเขตรักษาพันธุ์ของเซลล์ที่ซ่อนอยู่ (เรียกว่า อ่างเก็บน้ำแฝง ) เมื่อเข้าไปในเซลล์เหล่านี้ HIV จะได้รับการป้องกันจากการตรวจจับ แทนที่จะติดเชื้อและฆ่าเซลล์ที่เป็นเจ้าบ้านเอชไอวีที่แฝงอยู่ก็จะแบ่งไปพร้อมกับเจ้าภาพด้วยสารพันธุกรรมของมันเหมือนเดิม ซึ่งหมายความว่าแม้ว่าจะมีการกำจัดเอชไอวีที่ไหลเวียนฟรีไวรัส "ที่ซ่อนอยู่" อาจเป็นปฏิกิริยาและเริ่มมีการติดเชื้อใหม่
อุปสรรคในการเอาชนะ
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมามีความชัดเจนว่าการเอาชนะอุปสรรคเหล่านี้จะต้องการยุทธศาสตร์แบบหลายแขนงและแนวทางเดียวอาจไม่บรรลุเป้าหมายที่จำเป็นในการพัฒนาวัคซีนฆ่าเชื้อ
องค์ประกอบหลักของยุทธศาสตร์นี้จะต้องมีดังนี้
- วิธีการแก้ความหลากหลายของสายพันธุ์เอชไอวีทางพันธุกรรม
- วิธีกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่เหมาะสมซึ่งจำเป็นสำหรับการป้องกัน
- วิธีการรักษาความสมบูรณ์ของระบบภูมิคุ้มกัน
- วิธีการล้างและฆ่าไวรัสแฝง
มีความคืบหน้าในหลายกลยุทธ์ที่เสนอเหล่านี้โดยมีระดับความสำเร็จและความสำเร็จแตกต่างกันไปและสามารถกำหนดได้ดังต่อไปนี้:
กระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบ "Neutralizing Broadly"
ในกลุ่มคนที่ติดเชื้อเอชไอวีมีกลุ่มย่อยที่เรียกว่า Elite Controllers (ECs) ซึ่งดูเหมือนว่าจะมี ภูมิ ต้านทานตามธรรมชาติ
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมานักวิทยาศาสตร์ได้เริ่มระบุการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เฉพาะเจาะจงที่พวกเขาเชื่อว่าเป็นการตอบสนองต่อการป้องกันตามธรรมชาตินี้ ในหมู่พวกเขาเป็นเซตย่อยของโปรตีนป้องกันเฉพาะที่รู้จักกันเป็น แอนติบอดี neutralizing กว้าง (หรือ bNAbs)
แอนติบอดีช่วยปกป้องร่างกายจากเชื้อโรคที่ก่อให้เกิดโรคเฉพาะ (pathogen) ส่วนใหญ่เป็นแอนติบอดีที่ไม่ใช้สารเคมีในวงกว้างซึ่งหมายความว่าพวกมันฆ่าเชื้อโรคหนึ่งหรือหลายชนิดเท่านั้น ในทางตรงกันข้าม bNAbs มีความสามารถในการฆ่าเชื้อเอชไอวีในวงกว้างถึง 90% ในบางกรณีซึ่งจะจำกัดความสามารถในการแพร่ระบาดและแพร่กระจายของไวรัส
จนถึงปัจจุบันนักวิทยาศาสตร์ยังไม่ได้ระบุวิธีที่มีประสิทธิภาพในการกระตุ้นการตอบสนองของ bNAb ไปยังระดับที่อาจได้รับการพิจารณาว่าเป็นตัวป้องกันและการตอบสนองดังกล่าวน่าจะใช้เวลาเป็นเดือนหรือหลายปีในการพัฒนา สิ่งที่ซับซ้อนยิ่งขึ้นคือความจริงที่เรายังไม่ทราบว่าการกระตุ้น bNAbs เหล่านี้อาจเป็นอันตรายหรือไม่ว่าพวกเขาอาจทำหน้าที่ต่อต้านเซลล์ของตัวเองหรือไม่ให้ผลประโยชน์ใด ๆ เกิดขึ้นได้
ด้วยการกล่าวดังกล่าวจึงมีการให้ความสนใจเป็นพิเศษในการฉีดเชื้อ bNA ในคนที่ติดเชื้อเอชไอวีโดยตรง หนึ่ง bNAb ดังกล่าวหรือที่เรียกว่า 3BNC117 ไม่เพียง แต่จะป้องกันการติดเชื้อของเซลล์ใหม่เท่านั้น แต่ยังสามารถล้างเซลล์ที่ติดเชื้อ HIV ได้อีกด้วย วิธีการดังกล่าวอาจอนุญาตให้มีทางเลือกหรือวิธีการเสริมการบำบัดสำหรับผู้ติดเชื้อไวรัสอยู่แล้ว
การดูแลรักษาหรือฟื้นฟูสภาพภูมิคุ้มกัน
แม้ว่านักวิทยาศาสตร์สามารถกระตุ้นการผลิต bnAbs ได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ก็น่าจะต้องการการตอบสนองต่อระบบภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่ง นี่ถือเป็นความท้าทายที่สำคัญอย่างหนึ่งของเอชไอวีนั่นเองที่ทำให้ภูมิคุ้มกันบกพร่องโดยการฆ่าเซลล์ T CD4 ของ "ผู้ช่วยเหลือ" อย่างจริงจัง
นอกจากนี้ความสามารถของร่างกายในการต่อสู้กับเชื้อเอชไอวีที่เรียกว่า "นักฆ่า" CD8 T cells ค่อยๆลดลงเมื่อเวลาผ่านไปในขณะที่ร่างกายผ่านสิ่งที่เรียกว่า ภูมิคุ้มกันอ่อนเพลีย ในระหว่างการติดเชื้อเรื้อรังระบบภูมิคุ้มกันจะควบคุมตัวเองอย่างสม่ำเสมอเพื่อให้แน่ใจว่าไม่ได้เป็นอย่างมากเกินไป (ก่อให้เกิดโรคภูมิต้านตนเอง) หรือลดสัดส่วน (ปล่อยให้เชื้อโรคแพร่กระจายไม่ จำกัด )
โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระหว่างการติดเชื้อเอชไอวีในระยะยาวการลดการใช้งานที่ไม่สมบูรณ์อาจส่งผลให้เซลล์ CD4 ถูกทำลายออกไปอย่างค่อยเป็นค่อยไปและร่างกายจะสามารถระบุเชื้อโรคได้น้อยลง (สถานการณ์คล้ายคลึงกับผู้ป่วยมะเร็ง) เมื่อเกิดเหตุการณ์นี้ระบบภูมิคุ้มกันโดยไม่ได้ตั้งใจจะทำให้เบรคตอบสนองที่เหมาะสมทำให้น้อยลงและสามารถปกป้องตัวเองได้น้อยลง
นักวิทยาศาสตร์จาก Emory University ได้เริ่มสำรวจการใช้โคลนแอนติบอดีที่เรียกว่า ipilimumab ซึ่งอาจจะ "ปล่อยเบรค" และทำให้เซลล์ T CD8 มีสมรรถภาพเพิ่มขึ้น
หนึ่งในความกระตือรือร้นที่ได้รับชิ้นส่วนของการวิจัยในปัจจุบันในการทดลองของเจ้าคณะเกี่ยวข้องกับการใช้ "เชลล์" ของ ไวรัสเริมที่พบโดยทั่วไปซึ่งเรียกว่า CMV เข้าไปในซึ่งจะแทรกชิ้นส่วนที่ไม่ใช่สาเหตุของ SIV (รุ่นเจ้าคณะของเอชไอวี) . เมื่อเชื้อโรคติดเชื้อ CMV ที่เปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมร่างกายจะตอบสนองต่อการติดเชื้อ "จำลอง" ด้วยการเร่งผลิตเซลล์ T CD8 เพื่อต่อสู้กับสิ่งที่พวกเขาเชื่อว่าสิ่งที่พวกเขาเชื่อว่าเป็น SIV
สิ่งที่ทำให้รูปแบบ CMV โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่น่าสนใจคือความจริงที่ว่าไวรัสเริมไม่ได้ถูกกำจัดออกจากร่างกายเช่นไวรัสที่เย็น แต่ยังคงทำซ้ำอยู่เรื่อย ๆ ไม่ว่าจะเป็นเรื่องของการป้องกันระบบภูมิคุ้มกันในระยะยาวหรือไม่ก็ตาม แต่ก็เป็นหลักฐานที่น่าสนใจ
การล้างและฆ่าเชื้อเอชไอวีแฝง
หนึ่งในอุปสรรคที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในการพัฒนาวัคซีนเอชไอวีคือความเร็วที่เชื้อไวรัสสามารถสร้างอ่างเก็บน้ำแฝงเพื่อหลีกเลี่ยงการตรวจจับภูมิคุ้มกันได้ เป็นที่เชื่อกันว่าสามารถเกิดขึ้นได้เร็วถึงสี่ชั่วโมงในกรณีที่ มีการส่งผ่านทางทวารหนักทางเพศ - การ เคลื่อนย้ายได้อย่างรวดเร็วจากที่ตั้งของการติดเชื้อไปยังต่อมน้ำเหลือง - ถึงสี่วันใน การแพร่กระจายทางเพศหรือไม่เกี่ยวกับเพศ ประเภทอื่น ๆ
ถึงวันที่เราไม่แน่ใจว่าอ่างเก็บน้ำเหล่านี้อาจมีศักยภาพหรือมีศักยภาพใน การตอบสนอง ต่อ ไวรัส (เช่นการกลับมาของไวรัส) ในกลุ่มที่เชื่อว่ามีการติดเชื้อ
บางส่วนของการวิจัยเชิงรุกมากที่สุดในวันนี้เกี่ยวข้องกับ กลยุทธ์ที่ เรียกว่า kick-kill โดยใช้สารกระตุ้นซึ่งสามารถ "ยับยั้ง" แอนติเจนที่แฝงตัวอยู่ในที่หลบซ่อนซึ่งจะช่วยให้ตัวแทนหรือยุทธศาสตร์ "ฆ่า" ไวรัสตัวใหม่ได้
ในแง่นี้นักวิทยาศาสตร์ประสบความสำเร็จโดยใช้ยาที่เรียกว่าสารยับยั้ง HDAC ซึ่งเป็นยาที่ใช้รักษาโรคลมชักและอารมณ์ผิดปกติ ในขณะที่การศึกษาแสดงให้เห็นว่ายาเสพติด HDAC รุ่นใหม่ ๆ มีความสามารถในการ "ตื่นนอน" ไวรัสที่ยังไม่หยุดนิ่งไม่มีใครสามารถล้างอ่างเก็บน้ำหรือลดขนาดของเชื้อโรคได้ ปัจจุบันมีความหวังว่าจะใช้ผลิตภัณฑ์ HDAC และยาแผนใหม่อื่น ๆ (รวม PEP005 ซึ่งใช้ในการรักษามะเร็งผิวหนังชนิดที่เกี่ยวกับดวงอาทิตย์)
อย่างไรก็ตามปัญหาที่เกิดขึ้นคือความจริงที่ว่าสารยับยั้ง HDAC อาจทำให้เกิดความเป็นพิษและการปราบปรามการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันได้ เป็นผลให้นักวิทยาศาสตร์ยังมองไปที่ระดับของยาเสพติดที่เรียกว่าตัวเร่งปฏิกิริยา TLA ซึ่งดูเหมือนจะสามารถกระตุ้นการตอบสนองภูมิคุ้มกันมากกว่า "แหย่" ไวรัสออกจากที่ซ่อน การศึกษาในช่วงต้นของเจ้าคณะมีแนวโน้มดีขึ้นโดยไม่เพียง แต่การลดลงของอ่างเก็บน้ำแฝงที่วัดได้ แต่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการกระตุ้นเซลล์ CD8 "killer"
> แหล่งที่มา:
> รูเบนส์, M; Ramamoorthy โวลต์; Saxena, A; et al "วัคซีนเอชไอวี: ความก้าวหน้าล่าสุด Roadblocks ปัจจุบันและทิศทางในอนาคต" วารสารการวิจัยภูมิคุ้มกัน 25 เมษายน 2015; ฉบับ 2015; ดอย: 10.1155 / 2015/560347
> Markowitz, M. "การศึกษาผู้ควบคุมเอชไอวีแบบควบคุม (MMA-0951)" มหาวิทยาลัย Rockefeller; New York, NY; 9 กุมภาพันธ์ 2011
> Schoofs, T .;; Klein, F. ; Braunschweig, M; et al "การรักษาด้วย HIV-1 ด้วยแอนติบอดี monoclonal 3BNC117 ก่อให้เกิดการตอบสนองภูมิคุ้มกันของโฮสต์กับ HIV-1" วิทยาศาสตร์. 5 พฤษภาคม 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972
> โจนส์; O'Connor, R; Mueller, S; et al "Histone Deacetylase Inhibitors การกำจัดเซลล์ที่ติดเชื้อ HIV ด้วย Cytotoxic T-Lymphocytes" PLoS Pathogens . 14 สิงหาคม 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287
> Moody, M; Santra, S; Vandergrift, N; et al "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) และ Agonists TLR9 ร่วมมือกันเพื่อเพิ่มการตอบสนองแอนติบอดีของเชื้อ HIV-1 ในลิงชนิดหนึ่งที่ไม่เป็นโรค" วารสารไวรัสวิทยา มีนาคม 2014; 88 (6): 3329-3339