การตรวจสอบสมมติฐานของคอเลสเตอรอล

ผู้เชี่ยวชาญด้านโรคหัวใจและไขมันส่วนใหญ่ได้สมัครเป็นสมาชิก "สมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอล" เป็นเวลานานแล้ว สมมติฐานของคอเลสเตอรอลกล่าวง่ายๆคือระดับ คอเลสเตอรอลในเลือดสูงขึ้น เป็นสาเหตุโดยตรงของ ภาวะไขมันในหลอดเลือด ดังนั้นการดำเนินการเพื่อลดระดับคอเลสเตอรอลของเราจึงเป็นขั้นตอนที่สำคัญในการลดความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ (atherosclerotic cardiovascular disease)

เป็นเวลาหลายสิบปีผู้เชี่ยวชาญได้เรียกร้องให้เราปรับเปลี่ยนอาหารของเราในรูปแบบที่ออกแบบมาเพื่อลดระดับคอเลสเตอรอลของเราและ บริษัท ยาใช้เวลาหลายพันล้านดอลลาร์ในการพัฒนายาเพื่อลดคอเลสเตอรอล สมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลเป็นสิ่งที่ฝังแน่นไม่เพียง แต่ในหมู่แพทย์และกลุ่มอุตสาหกรรมการแพทย์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงประชากรกลุ่มใหญ่

ดังนั้นจึงอาจเป็นเรื่องน่าแปลกใจที่ทราบว่าผู้เชี่ยวชาญด้านไขมันและโรคหัวใจหลายคนตั้งคำถามว่าสมมติฐานโคเลสเตอรอลเป็นจริงหรือไม่ ในขณะที่การถกเถียงกันในหมู่ผู้เชี่ยวชาญเรื่องสมมติฐานเกี่ยวกับโคเลสเตอรอลส่วนใหญ่เกิดขึ้นอยู่เบื้องหลังและไม่ใช่ในรูปทรงกลมสาธารณะซึ่งไม่ลดความแข็งแรงและความหลงใหลในการโต้แย้ง ดังนั้นแม้จะมีการแถลงข่าวของผู้เชี่ยวชาญที่โดดเด่นบางคนสมมติฐานของโคเลสเตอรอลไม่ได้เป็นอย่างชัดเจน

โคเลสเตอรอล

สมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลขึ้นกับข้อสังเกตที่สำคัญสองข้อ

ประการแรกนักพยาธิวิทยาได้แสดงให้เห็นว่าเงินฝากคอเลสเตอรอลเป็นส่วนประกอบสำคัญของแผ่นรอยโรคโลหิตจาง ประการที่สองการศึกษาเกี่ยวกับระบาดวิทยาโดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษา Framingham Heart Study พบว่าคนที่มีระดับคอเลสเตอรอลในเลือดสูงมีความเสี่ยงต่อการเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ตามมามากขึ้น

จากนั้นในช่วงปี 1990 การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มได้แสดงให้เห็นว่ากลุ่มคนที่มีระดับคอเลสเตอรอลสูงได้รับผลลัพธ์ทางคลินิกที่ดีขึ้นเมื่อระดับ LDL cholesterol ลดลงเมื่อใช้ ยา statin สำหรับผู้เชี่ยวชาญหลายคนการทดลองเหล่านี้ได้พิสูจน์สมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลเป็นครั้งคราวแล้ว

คำถามใหม่เกี่ยวกับโคเลสเตอรอล

ในช่วงปีแทรกแซงอย่างไรก็ตามสมมติฐานโคเลสเตอรอลถูกเรียกว่าเป็นคำถามที่จริงจัง ในขณะที่การทดลองทางคลินิกหลายแบบด้วยยา statin ยังคงให้การสนับสนุนสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลอย่างเข้มแข็งการทดลองลดระดับคอเลสเตอรอลอื่น ๆ อีกมากมายโดยใช้ยาอื่นที่ไม่ใช่ statins เพื่อลดระดับคอเลสเตอรอลไม่สามารถแสดงประโยชน์ทางคลินิกได้

ปัญหาก็คือถ้าสมมุติฐานคอเลสเตอรอลเป็นความจริงแล้วก็ไม่ควรสำคัญที่ยาเสพติดที่ใช้ในการลดคอเลสเตอรอล; วิธีใดในการลดคอเลสเตอรอลควรปรับปรุงผลลัพธ์ทางคลินิก

แต่นั่นไม่ใช่สิ่งที่เห็น การศึกษาที่ระดับ LDL cholesterol ลดลงอย่างมากและลดลงอย่างมีนัยสำคัญด้วย niacin , ezetimibe , ตัวยับยั้ง กรดน้ำดี , fibrates , สารยับยั้ง CETP , การบำบัดทดแทนฮอร์โมนในสตรีวัยหมดระดูหลังคลอดและอาหารที่มีไขมันต่ำโดยทั่วไปแล้วยัง ไม่ สามารถแสดงผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดได้ดีขึ้น .

ในการทดลองเหล่านี้ผลการรักษาด้วยระบบหัวใจและหลอดเลือดที่แย่ลงมากแม้ว่าจะมีระดับคอเลสเตอรอลดีขึ้นก็ตาม

เป็นบทสรุปทั่วไปของร่างกายของการทดลองลดคอเลสเตอรอลดำเนินการจนถึงขณะนี้มีความเป็นธรรมที่จะกล่าวว่าการลดระดับคอเลสเตอรอลด้วย statins ดูเหมือนจะช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดได้ แต่การลดด้วยการแทรกแซงอื่น ๆ ไม่ได้ ผลดังกล่าวแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าประโยชน์ของการลดคอเลสเตอรอลที่เห็นด้วยกับการรักษาด้วยยา statin นั้นมีความเฉพาะเจาะจงกับยากลุ่ม statin และไม่สามารถอธิบายได้ด้วยการลดคอเลสเตอรอล ด้วยเหตุนี้สมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลอย่างน้อยก็ในรูปแบบคลาสสิกจึงมีข้อสงสัยร้ายแรง

ความสงสัยเกี่ยวกับสมมติฐานเกี่ยวกับโคเลสเตอรอลเพิ่มมากขึ้น ในปีพ. ศ. 2556 โดยมีการตีพิมพ์แนวทางใหม่ ในการรักษาคอเลสเตอรอล ในช่วงพักใหญ่ที่มีแนวทางในการลดคอเลสเตอรอลก่อนหน้านั้นในปี 2013 ยกเลิกคำแนะนำเพื่อลดคอเลสเตอรอล LDL ไปถึงระดับเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจง แนวทางนี้มุ่งเน้นที่การตัดสินใจเลือกคนที่ควรได้รับยา statins ในความเป็นจริงสำหรับผู้ป่วยส่วนใหญ่คำแนะนำเหล่านี้มักแนะนำให้ใช้ยาที่ไม่ใช่ statin เพื่อลดคอเลสเตอรอล อย่างน้อยก็โดยนัยแนวทางเหล่านี้จึงละทิ้งสมมติฐานโคเลสเตอรอลแบบคลาสสิกและทำให้พวกเขาสร้างการถกเถียงกันอย่างมากภายในชุมชนโรคหัวใจวิทยา

กรณีสำหรับการเลิกสูบบุหรี่คอเลสเตอรอลอย่างสมบูรณ์

กรณีที่มีการประกาศสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลให้ตายไปเช่นนี้ถ้าระดับคอเลสเตอรอลสูงเป็นสาเหตุโดยตรงของภาวะไขมันในหลอดเลือดแล้วการลดระดับคอเลสเตอรอลโดยวิธีใด ๆ จะช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดได้ แต่หลังจากผลการทดลองทางคลินิกลดคอเลสเตอรอลโดยใช้สารลดคอเลสเตอรอลหลายชนิดผลที่คาดว่าจะได้รับนี้ไม่ใช่สิ่งที่เห็น ดังนั้นสมมติฐานโคเลสเตอรอลต้องผิด

statins เป็นกรณีพิเศษ เมื่อพูดถึงการรักษาด้วยการลดคอเลสเตอรอล statins มีผลมากมายต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดนอกเหนือจากการลดระดับคอเลสเตอรอลและผลกระทบอื่น ๆ เหล่านี้ (ซึ่งรวมกันเป็นจำนวนมากในการรักษาเสถียรภาพของเม็ดเลือดขาว) อาจอธิบายถึงผลประโยชน์ทางคลินิกที่แท้จริงได้มาก ยาที่ลดคอเลสเตอรอลโดยไม่ต้องมีลักษณะอื่น ๆ เช่นการรักษาเสถียรภาพของคราบจุลินทรีย์ดูเหมือนจะไม่ส่งผลให้เกิดประโยชน์เช่นนี้ ดังนั้นจึงมีความสมเหตุสมผลที่จะสมมุติฐานว่ายากลุ่ม statin ไม่ได้ช่วยเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดโดยการลดระดับคอเลสเตอรอล แต่อาจทำให้เกิดผลข้างเคียงอื่น ๆ ที่ไม่ใช่คอเลสเตอรอล

แพทย์จำนวนมากและผู้เชี่ยวชาญด้านคอเลสเตอรอลจำนวนมากดูเหมือนจะพร้อมที่จะยอมรับแนวความคิดนี้และละทิ้งสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลทั้งหมด

กรณีเพียงเพื่อทบทวนสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอล

ผู้เชี่ยวชาญด้านอื่น ๆ ส่วนใหญ่ยังคงไม่เห็นด้วยกับความคิดที่ว่าระดับคอเลสเตอรอลไม่สำคัญเท่าที่ควร พวกเขาถือมุมมองนี้เนื่องจากความจริงง่ายๆว่าไม่ว่าคุณจะตัดมันอย่างไรเมื่อพูดถึงโรคหลอดเลือดหัวใจตีบตันคอเลสเตอรอลไม่สำคัญ

โล่ไขมันจะเต็มไปด้วยคอเลสเตอรอล นอกจากนี้เรายังมีหลักฐานที่ชัดเจนว่าคอเลสเตอรอลที่อยู่ในโล่จะถูกส่งผ่านอนุภาคของ LDL นอกจากนี้อย่างน้อยมีหลักฐานบางอย่างที่เมื่อคุณลดคอเลสเตอรอลในเลือดไปยังระดับที่ต่ำมากคุณยังสามารถเริ่มต้นการย้อนกลับกระบวนการ atherosclerotic และทำให้โล่หดตัว ดูเหมือนว่าจะมีช่วงเวลาก่อนวัยอันควรที่จะยืนยันว่าระดับคอเลสเตอรอลไม่สำคัญ

ในขณะที่สมมติฐานของโคเลสเตอรอลเดิมค่อนข้างชัดเจนจำเป็นต้องได้รับการแก้ไขซึ่งเป็นลักษณะของสมมติฐาน สมมติฐานคืออะไรมากกว่าแบบจำลองการทำงาน เมื่อคุณเรียนรู้มากขึ้นคุณจะเปลี่ยนรูปแบบ ด้วยเหตุผลนี้ถึงเวลาแล้วที่สมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลจะได้รับการแก้ไขไม่ละทิ้ง

แก้ไขเป็นอะไร

ดูเหมือนว่าบางอย่างที่คอเลสเตอรอลเป็นสิ่งสำคัญในการก่อตัวของ atherosclerotic plaques นอกจากนี้ยังเห็นได้ชัดว่าในขณะที่ระดับ LDL คอเลสเตอรอลที่เพิ่มขึ้นในเลือดมีความสัมพันธ์อย่างมากกับความเสี่ยงต่อการเป็นโรคหลอดเลือดทำให้มีเรื่องราวมากกว่าระดับเลือด

ทำไมคนบางคนที่มีระดับคอเลสเตอรอลในเลือดสูงจึงไม่เคยเป็นโรคหลอดเลือดแข็งตัว ทำไมคนบางคนที่มีระดับ LDL cholesterol ปกติจึงมีคราบไขมันที่เต็มไปด้วยคอเลสเตอรอล? ทำไมการลดระดับคอเลสเตอรอลของ LDL ร่วมกับยาตัวใดตัวหนึ่งจึงช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ในขณะที่ลดระดับ LDL ด้วยยาอื่นได้หรือไม่?

ตอนนี้มันค่อนข้างชัดเจนว่ามันไม่ใช่แค่ระดับคอเลสเตอรอลในตัวเองที่สำคัญเท่านั้น แต่ยังเป็นประเภทและพฤติกรรมของ อนุภาคไลโปโปรตีน ที่มีคอเลสเตอรอล โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่ออนุภาคไลโปโปรตีนชนิดต่างๆมีปฏิสัมพันธ์กับ หลอดเลือด แดงของหลอดเลือดเพื่อกระตุ้นการสร้างแผ่นคราบจุลินทรีย์ (หรือ retard) ตัวอย่างเช่นตอนนี้เราทราบว่าอนุภาคของคอเลสเตอรอล LDL มีอยู่ใน "รสชาติ" ที่แตกต่างกัน บางส่วนมี ขนาดเล็กอนุภาคที่หนาแน่น และบางส่วนมีขนาดใหญ่อนุภาค "ปุย" ซึ่งก่อนหน้านี้มีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดภาวะหลอดเลือดได้มากขึ้นกว่าในอดีต นอกจากนี้ อนุภาคของ LDL ที่กลายเป็นออกซิไดซ์ จะเป็นพิษต่อสุขภาพของหัวใจและหลอดเลือดและมีแนวโน้มที่จะเลวลงขึ้นเรื่อย ๆ การแต่งหน้าและ "พฤติกรรม" ของอนุภาค LDL ของเราดูเหมือนจะได้รับอิทธิพลจากระดับกิจกรรมของเราประเภทของอาหารที่เรารับประทานระดับฮอร์โมนของเรายาเสพติดที่เรากำหนดและปัจจัยอื่น ๆ ที่อาจไม่ได้รับการกำหนดไว้

นักวิทยาศาสตร์ได้เรียนรู้เกี่ยวกับอนุภาคไลโปโปรตีนมากขึ้นอย่างรวดเร็วและสิ่งที่ทำให้พวกเขามีพฤติกรรมในรูปแบบต่างๆและภายใต้สถานการณ์ที่แตกต่างกัน

ในบางประเด็นเราอาจมีสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลใหม่ที่ได้รับการแก้ไขซึ่งคำนึงถึงพฤติกรรมใหม่ ๆ ของเราเกี่ยวกับพฤติกรรมของ LDL, HDL และพฤติกรรมของ lipoproteins อื่น ๆ ที่เป็นตัวกำหนดเวลาและเท่าใดคอเลสเตอรอลที่พวกเขาพกติดตัวไว้ในโล่ . และสมมติฐานดังกล่าว (เพื่อเป็นประโยชน์) จะเสนอแนวทางใหม่ในการเปลี่ยนพฤติกรรมของ lipoproteins เหล่านี้เพื่อลดโรคหัวใจและหลอดเลือด

สิ่งที่เกี่ยวกับ PCSK9 Inhibitors?

ผู้เชี่ยวชาญบางคนอ้างว่าผลลัพธ์ทางคลินิกที่รายงานในขณะนี้ด้วย ตัวยับยั้ง PCSK9 ได้ช่วยสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลและโดยเฉพาะอย่างยิ่งว่าไม่มีความจำเป็นในการแก้ไขสมมติฐานเกี่ยวกับคอเลสเตอรอลในแง่ของผลลัพธ์เหล่านี้

การทดลองเหล่านี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าเมื่อมีการเพิ่มตัวยับยั้ง PCSK9 ในการรักษาด้วย statin สูงสุดระดับ LDL คอเลสเตอรอลที่ต่ำเป็นพิเศษมักจะถึงและมีระดับคอเลสเตอรอลต่ำเหล่านี้การปรับปรุงทางคลินิกอย่างเห็นได้ชัด

แต่ผลนี้ไม่ได้หมายความว่าสมมติฐานโคเลสเตอรอลคลาสสิกจึงเป็นที่ยอมรับอีกครั้ง บุคคลทั้งหมดที่ได้รับการศึกษาในการทดลองเหล่านี้ยังคงได้รับยา statin ในขนาดสูงและได้รับประโยชน์จากการรักษาเสถียรภาพคราบจุลินทรีย์ทั้งหมดซึ่งเป็นยา statin ดังนั้นการตอบสนองทางคลินิกของพวกเขาไม่ใช่การลดคอเลสเตอรอล "บริสุทธิ์" นอกจากนี้ผลดีที่ได้จากยา PCSK9 + statins ไม่ได้ลดทอนความจริงที่ว่าการลดคอเลสเตอรอลด้วยยาอื่นและวิธีการอื่น ๆ โดยทั่วไปไม่ได้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์

แม้จะมีผลที่เห็นในขณะนี้ด้วยตัวยับยั้ง PCSK9 ก็ตามสมมติฐานของโคเลสเตอรอลก็ยังไม่เพียงพออธิบายถึงสิ่งที่ได้รับการสังเกตในการทดลองทางคลินิก

บรรทัดด้านล่าง

สิ่งที่ดูเหมือนชัดเจนคือสมมติฐานของคอเลสเตอรอลแบบคอเลสเตอรอลที่ต่ำกว่าระดับคอเลสเตอรอลของคุณช่วยลดความเสี่ยงของคุณได้ง่ายเกินไปที่จะอธิบายช่วงของผลลัพธ์ที่เราได้เห็นด้วยกับการทดลองลดคอเลสเตอรอลหรือวิธีที่ดีที่สุดในการลดคอเลสเตอรอลที่เกี่ยวข้อง ความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด

ในขณะเดียวกันผู้เชี่ยวชาญจะถูกทิ้งให้อยู่ในสถานที่ที่ไม่สบายใจซึ่งสมมติฐานที่พวกเขาทุบเข้ามาเป็นเวลาหลายทศวรรษเป็นเรื่องล้าสมัย แต่ก็ยังไม่พร้อมสำหรับการเปลี่ยน

ด้วยเหตุนี้คุณจึงจำเป็นต้องจดจำว่าการเปลี่ยนแปลงวิถีชีวิตและยาที่กำหนดเพื่อรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจรวมถึงยาลดระดับไขมันมีประโยชน์อย่างมาก ไม่เคยหยุดการรักษาโดยไม่ต้องพูดกับแพทย์ก่อน

> แหล่งที่มา:

> แคนนอน CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe เพิ่มเป็น Statin Therapy หลังจากเกิดอาการหีบห่อเฉียบพลัน N Engl J Med ปี 2015; 372: 2387

> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. statins และการเสียชีวิตจากสาเหตุทั้งหมดในการป้องกันปฐมภูมิที่มีความเสี่ยงสูง: การวิเคราะห์เมตา 11 การทดลองแบบสุ่มควบคุมที่มีส่วนร่วม 65,229 คน Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31

> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab และผลลัพธ์ทางคลินิกในผู้ป่วยโรคหัวใจและหลอดเลือด N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664

> Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC / AHA แนวทางในการรักษาระดับคอเลสเตอรอลในเลือดเพื่อลดความเสี่ยงโรคหลอดเลือดหัวใจตีบในผู้ใหญ่: รายงานของ American College of Cardiology / American Heart Association J Am Coll Cardiol 2013