สารยับยั้ง PCSK9 แสดงคำมั่นสัญญา แต่เราต้องการข้อมูลเพิ่มเติม
ยาต้านคอเลสเตอรอลรุ่นใหม่ซึ่งเป็นสารยับยั้ง PCSK9 สร้างความตื่นตะลึงในชุมชนวิทยาและรายงานต่างๆแนะนำว่ายาใหม่เหล่านี้อาจเป็นทางเลือกที่ดีสำหรับผู้ป่วยที่มีปัญหาในการรับประทาน statin สารตัวเร่งปฏิกิริยา PCSK9 สองตัวแรกคือ Repatha (evolucumab) และ Praluent (alirocumab) - ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในปี 2015
ยาเสพติดยับยั้ง PCSK9 อาจเป็นตัวการที่สำคัญในการลดคอเลสเตอรอล
อย่างไรก็ตามความปลอดภัยในระยะยาวและประสิทธิภาพของพวกเขายังไม่ได้รับการจัดตั้งขึ้นอย่างเต็มที่ และค่าใช้จ่ายที่สูงมากของพวกเขาทำให้แพทย์ส่วนใหญ่ยังไม่มั่นใจในวันนี้ของสถานที่ที่เหมาะสมในการแพทย์ทางคลินิก
PCSK9 Inhibitors ทำงานอย่างไร?
ยาเหล่านี้ยับยั้งควบคุมคอเลสเตอรอลที่เรียกว่า "proprotein conversionase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) ในตับ พื้นผิวของเซลล์ตับมีตัวรับ LDL ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการไหลเวียนของ อนุภาคของ LDL (ซึ่งมี คอเลสเตอรอล LDL ) และลบออกจากเลือด ทั้งอนุภาค LDL และตัวรับ LDL จะถูกเคลื่อนย้ายเข้าไปในเซลล์ตับซึ่งอนุภาคของ LDL จะแตกออกจากกัน ตัวรับ LDL จะกลับสู่ผิวของเซลล์ตับซึ่งจะสามารถดักจับอนุภาคแอลดีแอลได้มากขึ้น
PCSK9 เป็นโปรตีนควบคุมซึ่งเชื่อมโยงกับตัวรับ LDL ตัวรับ LDL ที่ผูกพันโดย PCSK9 จะไม่นำกลับมาใช้ใหม่ในเซลล์ผิว แต่จะถูกทำลายลงภายในเซลล์
ดังนั้น PCSK9 จำกัดความสามารถของตับในการขจัด LDL cholesterol ออกจากกระแสเลือด ด้วยการยับยั้ง PCSK9 ยาใหม่เหล่านี้ช่วยเพิ่มความสามารถในการขจัด LDL cholesterol ของตับและลดระดับ LDL ในเลือด
เมื่อมีการเพิ่มตัวยับยั้ง PCSK9 ในการรักษาด้วย statin ขนาดใหญ่ระดับคอเลสเตอรอลในเลือดต่ำกว่า 50 มก. / ดล. และมักเป็น 25 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตรหรือน้อยกว่า
PCSK9 Inhibitors
เมื่อมีการค้นพบโปรตีนควบคุม PCSK9 ในช่วงต้นทศวรรษ 2000 นักวิทยาศาสตร์ทันทีที่ทราบว่าการยับยั้งโปรตีนนี้จะส่งผลให้ระดับ LDL cholesterol ลดลงอย่างมาก บริษัท ยาเริ่มเข้าสู่การแข่งขันเพื่อพัฒนาสารยับยั้ง PCSK9 โดยทันที
อย่างน่าทึ่งยาสองตัวนี้ได้รับการพัฒนาและทดสอบในการทดลองทางคลินิก ได้แก่ evolucumab (Repatha ซึ่งพัฒนาโดย Amgen) และ alirocumab (Praluent ซึ่งพัฒนาโดย Sanofi และ Regeneron) ทั้งสองชนิดนี้เป็น แอนติบอดีโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ ออกแบบมาเพื่อให้มีผลเฉพาะกับ PCSK9 และ (อย่างน้อยก็ในทางทฤษฎี) ไม่มีที่ไหนเลย พวกเขาทั้งสองจะได้รับการฉีดด้วยผิวหนัง (เช่นการรักษาด้วยอินซูลิน) และจะได้รับครั้งหรือสองครั้งต่อเดือน
การทดลองทางคลินิกด้วย PCSK9 Inhibitors
การทดลองทางคลินิกในระยะแรกได้ดำเนินการกับ evolucumab (การทดลองของ OSLER) และกับ alirocumab (การทดลอง ODYSSEY) ซึ่งได้รับการออกแบบมาเพื่อประเมินความปลอดภัยและความทนทานของยาใหม่ ๆ เหล่านี้
ในการทดลองเหล่านี้ผู้ป่วยกว่า 4500 คนที่มีระดับคอเลสเตอรอลได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นเรื่องยากที่จะรักษาได้รับหนึ่งหรืออื่น ๆ ของยาเสพติดเหล่านี้ ผู้ป่วยได้รับการสุ่มให้ได้รับยับยั้ง PCSK9 ร่วมกับยา statin หรือ ยา statin เพียงอย่างเดียว โปรดทราบว่า ไม่มีผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาเฉพาะกับตัวยับยั้ง PCSK9
ผู้เข้ารับการศึกษาทั้งหมดได้รับ statin
ผลการทดลองทั้งหมดนี้มีความคล้ายคลึงกัน - LDL cholesterol ลดลงในผู้ป่วยที่ได้รับ inhibitor PCSK9 ประมาณ 60 เปอร์เซ็นต์เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ได้รับ statin เพียงอย่างเดียว การทดลองในช่วงต้นนี้ไม่ได้ออกแบบเฉพาะเพื่อวัดการปรับปรุงผลของ cardiovascular แต่ผลลัพธ์ที่สังเกตได้ในคนที่ได้รับยับยั้ง PCSK9 แบบสุ่มดูมีแนวโน้ม
ในปลายปี ค.ศ. 2016 การศึกษาของ GLAGOV พบว่าใน 968 คนที่มี โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ (CAD) ซึ่งได้รับการสุ่มเลือกให้ใช้ evolocumab ร่วมกับ statin หรือ statin เพียงอย่างเดียวผู้ที่ได้รับ evolocumab มีประสบการณ์โดยเฉลี่ยลดลง 1% ของ atherosclerotic โล่ - เป็นผลดี
การศึกษาครั้งใหญ่ครั้งแรกที่ออกแบบมาเพื่อประเมินผลลัพธ์ทางคลินิกเกี่ยวกับตัวยับยั้ง PCSK9 การทดลอง FOURIER ถูกตีพิมพ์ในช่วงต้นปีพ. ศ. 2517 การศึกษาครั้งใหญ่นี้มีผู้เข้าร่วมการศึกษามากกว่า 27,000 คนด้วย CAD และสุ่มให้พวกเขาได้รับยา evolocumab แบบ statin เทียบกับ statin เพียงอย่างเดียว หลังจากเวลาในการติดตามผลเฉลี่ย 22 เดือนผลลัพธ์ทางคลินิกในกลุ่ม evolocumab ได้รับการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญจากมุมมองทางสถิติแม้ว่าจะอยู่ในระดับพอประมาณ โดยเฉพาะความเสี่ยงต่อการเป็นโรคหัวใจวายลดลงร้อยละ 1.5 ความเสี่ยงในการต้องรักษาทางการแพทย์ด้วยการบุกรุกเพิ่มขึ้นร้อยละ 1.5 และความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองร้อยละ 0.4 อุบัติการณ์การตายไม่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่มีแนวโน้มว่าขนาดของผลประโยชน์ทางคลินิกจะดีขึ้นเมื่อมีการติดตามผลนานขึ้นการจัดทำเอกสารสำหรับบางอย่างที่เป็นกรณีนี้จะใช้เวลาไม่กี่ปี
ผลข้างเคียงด้วย PCSK9 Inhibitors
ในการศึกษาทางคลินิกกับ PCSK9 inhibitors ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีผลข้างเคียงอย่างน้อยบางส่วนซึ่งส่วนใหญ่เป็นปฏิกิริยาที่ผิวหนังบริเวณที่ฉีด แต่อาการข้างเคียงรวมถึงอาการปวดกล้ามเนื้อ (คล้ายกับ ผลข้างเคียงของกล้ามเนื้อของ statins ) และปัญหาเกี่ยวกับระบบประสาท (เฉพาะความจำเสื่อม) และความจำเสื่อม) ในการศึกษาครั้งแรกผลข้างเคียงนี้พบได้ในประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ได้รับการสุ่มตัวอย่างไปยังตัวยับยั้ง PCSK9
อุบัติการณ์ของ ปัญหาความรู้ความเข้าใจ ในขณะที่ต่ำได้ยกธงเตือนบางส่วน ในการศึกษาย่อยของการทดลอง FOURIER ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในด้านความรู้ความเข้าใจระหว่างคนที่ได้รับยา evolocumab ร่วมกับ statin เมื่อเทียบกับคนที่ได้รับ statin เพียงอย่างเดียว อย่างไรก็ตามคำถามยังคงมีอยู่หรือไม่ว่าการลดระดับคอเลสเตอรอลในระดับต่ำมากเป็นระยะเวลานานอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการลดลงของความรู้ความเข้าใจได้อย่างไรโดยไม่คำนึงถึงยาเสพติด อีกครั้งจำเป็นต้องมีการติดตามผลในระยะยาวเพื่อให้สามารถจัดการกับคำถามที่สำคัญนี้ได้ดียิ่งขึ้น
PCSK9 Inhibitors ในมุมมอง
สารยับยั้ง PCSK9 อาจกลายเป็นความก้าวหน้าที่สำคัญในการรักษาคอเลสเตอรอลและในการลดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด อย่างไรก็ตามแม้ความกระตือรือร้นทั้งหมดจะถูกแสดงออกโดยนักโรคหัวใจจำนวนมากเราควรเก็บสิ่งที่อยู่ในมุมมองที่เหมาะสมสำหรับตอนนี้
อันดับแรก ในขณะที่ผลการรักษาด้วยระบบหัวใจและหลอดเลือดกับยาใหม่เหล่านี้ดูเหมือนจะได้รับการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญ (ในการศึกษาระยะสั้น ๆ ) ขนาดของการปรับปรุงนี้ไม่มากนัก การติดตามผลในระยะยาวจะเป็นสิ่งที่จำเป็นเพื่อดูว่ายาเหล่านี้มีประโยชน์มากแค่ไหนและโดยเฉพาะอย่างยิ่งไม่ว่าจะเป็นผลประโยชน์ในระยะยาว
ประการที่สอง เช่น "ยาแผนโบราณ" (ยาที่ออกแบบเฉพาะสำหรับเป้าหมายโมเลกุลเฉพาะ) สารยับยั้ง PCSK9 มีราคาแพงมาก การใช้งานของพวกเขาอย่างน้อยที่สุดในปีแรก ๆ เกือบจะ จำกัด ไว้เฉพาะกับคนที่มีความเสี่ยงสูงและความเสี่ยงของพวกเขาจะไม่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญกับ statins เช่นคนที่เป็น hypercholesterolemia ในครอบครัว
ประการที่สาม ในขณะที่ยาเหล่านี้กำลังถูกพูดถึงเกี่ยวกับการใช้แทนยา statin เราควรสังเกตด้วยว่าการทดลองทางคลินิกจนถึงวันนี้ใช้ยา statin แทน statins ดังนั้นเราจึงไม่มีข้อมูลทางคลินิกที่จะบอกเราว่าพวกเขาอาจกลายเป็นสารทดแทน statin ที่ทำงานได้หรือไม่
ประการที่สี่ ขณะที่รายละเอียดด้านความปลอดภัยของยา PCSK9 มีแนวโน้มที่จะยังคงมีอยู่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งว่าการขับรถไปที่ระดับคอเลสเตอรอลต่ำสุดเป็นเวลานานอาจกลายเป็นอย่างน้อยบางส่วนต่อต้านโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อพิจารณาถึงการทำงานขององค์ความรู้
> แหล่งที่มา:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. ผลของ Evolocumab ต่อความก้าวหน้าของโรคหลอดเลือดหัวใจในผู้ป่วยที่ได้รับ statin การสุ่มตัวอย่างการทดลองทางคลินิก GLAGOV JAMA 2016 DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ Alirocumab ในการลดไขมันและเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือด N Engl J Med ปี 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab และผลลัพธ์ทางคลินิกในผู้ป่วยโรคหัวใจและหลอดเลือด N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ Evolocumab ในการลดไขมันและเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือด N Engl J Med ปี 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM การลดโคเลสเตอรอล LDL เป็นสิ่งที่ดี แต่อย่างไรและในใคร? N Engl J Med ปี 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192