ในช่วงกลางปีพ. ศ. 2560 เมอร์คประกาศผลการวิจัยที่เป็นที่น่าพอใจด้วยการทดลอง REVEAL ซึ่งเป็นผลงานสำคัญที่ได้จากการศึกษายา anacetrapib Anacetrapib ถูกออกแบบมาเพื่อเพิ่ม คอเลสเตอรอล HDL ("ดี" คอเลสเตอรอล) ระดับ การแถลงข่าวของเมอร์คระบุว่าเมื่อเพิ่มการ รักษา statin แล้ว anacetrapib จะช่วยลดอุบัติการณ์ของโรคหัวใจและหลอดเลือดหัวใจในผู้ป่วยที่มี ความเสี่ยงต่อการเป็นโรคหัวใจ สูง
การประกาศดังกล่าวเป็นเรื่องที่น่าแปลกใจอย่างมากสำหรับผู้เชี่ยวชาญด้านโรคหัวใจ
ทำไมต้องเซอร์ไพร์ส?
Anacetrapib เป็นตัวยับยั้งโปรตีนคอเลสเตอรอลเอสเทอร์ (CETP) ซึ่งเป็นคลาสของยาที่ออกแบบมาเพื่อเพิ่มระดับ HDL คอเลสเตอรอลในเลือด เนื่องจากระดับ HDL คอเลสเตอรอลสูงมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดลดลงผู้เชี่ยวชาญเชื่อกันมานานแล้วว่ายาที่ยับยั้ง CETP จะเป็นประโยชน์อย่างมากสำหรับคนที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดสูง
ดังนั้นตั้งแต่ปี 1990 บริษัท ยาต่างๆได้ใช้เงินหลายพันล้านดอลลาร์เพื่อพัฒนาและทดสอบสารยับยั้ง CETP หลายตัว ผู้เชี่ยวชาญด้านหัวใจและหลอดเลือดและนักลงทุนต่างเกือบจะเป็นเอกฉันท์ในการคิดว่าอย่างน้อยสองสามตัวของสารยับยั้ง CETP จะกลายเป็นภาพยนตร์ฟอร์มใหญ่
มันไม่ได้เปิดออกวิธีการที่ ในความเป็นจริงเป็นเวลาหลายปีก่อนที่จะมีการประกาศเมิร์กในปี พ.ศ. 2560 สารตัวยับยั้ง CETP ได้รับการยกย่องว่าเป็นหนึ่งในรูปปั้นครึ่งต่อครวงที่สุดในประวัติศาสตร์เภสัชกรรม
แม้จะมีการประกาศความสำเร็จเบื้องต้นของเมอร์คกับ anacetrapib ผู้เชี่ยวชาญหลายคนยังคงสงสัยว่าสารยับยั้ง CETP โดยทั่วไปหรือยาแก้แพ้โดยเฉพาะอย่างยิ่งจะส่งผลดีต่อชีวิตของผู้คนหรือผลกำไรของ บริษัท ยาใด ๆ
ประวัติย่อของ CETP Inhibitors
การยับยั้งเอนไซม์ CETP กลายเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับผู้ผลิตยาเสพติดในทศวรรษที่ 1990 เมื่อทราบว่าหนูที่ไม่มี CETP มีระดับ HDL สูงและมีความต้านทานต่อ ภาวะหลอดเลือด
หลายคนได้รับการระบุว่ามีการกลายพันธุ์ในยีน CETP ของพวกเขาที่มีผลต่อระดับ HDL สูงและลดความเสี่ยงต่อ โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ (CAD)
ความหมายที่ชัดเจน: เพียงแค่ออกแบบยาที่ยับยั้ง CETP และคุณจะยกระดับ HDL และลดโรคหัวใจและหลอดเลือด ด้วยความพยายามอย่างมากและค่าใช้จ่ายที่ดี บริษัท ยาหลายแห่งได้เปิดตัวโครงการสำคัญ ๆ เพื่อทำอย่างนั้น ในช่วงกลางทศวรรษที่ 2000 เริ่มมีการทดสอบทางคลินิกกับสารยับยั้ง CETP ที่มีแนวโน้มหลายอย่างเพื่อเป็นการประโคมและการนับจำนวนไก่ที่ได้รับการฟักออกมาอย่างกระตือรือร้น
ดังนั้นแปลกใจเป็นจริงเมื่อกว่าทศวรรษที่ผ่านมาผลของการทดลองทางคลินิกกับสารยับยั้ง CETP คือ (อย่างน้อย) ที่น่าผิดหวัง
ในการทดลอง ILLUMINATE คนที่มาจากกลุ่มเสี่ยงสูงได้รับการสุ่มให้ได้รับ torcetrapib หรือยาหลอก (ร่วมกับ statin) สารตัวยับยั้ง CETP ดูเหมือนจะทำในสิ่งที่ทุกคนต้องการให้ทำ: ผู้ที่ได้รับ torcetrapib มีระดับ HDL เพิ่มขึ้น 72 เปอร์เซ็นต์และลดลงร้อยละ 24 ใน LDL cholesterol - ดังนั้นจึงคาดว่าจะลดลงอย่างมากในเหตุการณ์โรคหัวใจและหลอดเลือด
อย่างไรก็ตามสิ่งที่ตรงกันข้ามเกิดขึ้น เมื่อสิ้นสุดการศึกษาผู้คนที่ได้รับการสุ่มตัวอย่างจาก torcetrapib มีเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือด เพิ่มขึ้น 25 เปอร์เซ็นต์และผู้เสียชีวิตเพิ่มขึ้น 58 เปอร์เซ็นต์ Pfizer ทิ้ง torcetrapib ไว้อย่างรวดเร็ว
ผู้เชี่ยวชาญได้แสดงความประหลาดใจอย่างฉับพลันที่ผลลบนี้ ความแปลกใจที่ได้หันไปลาออกในช่วงหลายปีต่อมาเนื่องจากสารตัวอื่น ๆ ที่อยู่ในระหว่างการพัฒนา CETP ก็ยังไม่สามารถปรับปรุงผลลัพธ์ได้แม้ว่าจะมีการเพิ่มขึ้นของ HDL cholesterol มากก็ตาม
ในปี 2012 ฮอฟแมน - ลาโรชหยุดการพัฒนาสารยับยั้ง CETP dalcetrapib เมื่อการวิเคราะห์ระหว่างกาลของการทดลองทางคลินิกที่มีขนาดใหญ่ของพวกเขาพบว่าไม่มีประโยชน์ทางคลินิก
และในปี พ.ศ. 2558 อีไลลิลลี่ได้หยุดการพัฒนายา evacetrapib ด้วยเหตุผลเดียวกัน
จนถึงปี 2015 เกือบทุกคนเชื่อว่าการติดตามสารยับยั้ง CETP กลายเป็นซอยตาบอด อันที่จริงเมอร์คได้พิจารณาหยุดการทดลอง REVEAL ด้วย anacetrapib ในขณะนั้น แต่ก็เลือกที่จะดำเนินการต่อไป
เมื่อถึงเวลาที่เมอร์คประกาศในเดือนมิถุนายนปีพ. ศ. 2560 นับเป็นความสำเร็จที่ชัดเจนของสารยับยั้ง CETP ไม่ใช่ความล้มเหลวที่ทำให้เกิดความประหลาดใจ
ทั้งสองวิธีไม่มีใครควรจะแปลกใจ
ถ้าเรามองใกล้สิ่งที่เป็นที่รู้จักเกี่ยวกับ HDL lipoproteins และ CETP ผลลัพธ์ที่ "น่าแปลกใจ" ที่เห็นได้จากสารยับยั้ง CETP ต่างๆจะไม่สร้างความประหลาดใจมากนัก
ปรากฎว่าการกระทำของเอนไซม์ CETP มีความซับซ้อนมากและมีผลกระทบต่อ HDL คอเลสเตอรอลไม่เพียง แต่ LDL cholesterol และในด้านอื่น ๆ ของการเผาผลาญไขมัน เนื่องจากความซับซ้อนนี้จึงไม่สามารถคาดการณ์ล่วงหน้าว่าผลของเอนไซม์ CETP จะมีผลต่อผลลัพธ์ทางคลินิกอย่างไร วรรณกรรมการวิจัยมีหลักฐานมากมายว่าการยับยั้ง CETP อาจทำให้สิ่งต่างๆแย่ลงในบางกรณี
ตัวอย่างเช่นในขณะที่บางคนที่มีการลดกิจกรรมทางพันธุกรรมใน CETP มีระดับ HDL สูงและลดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดได้ผลก็คือคนอื่น ๆ ที่มี CETP ลดระดับพันธุกรรมชนิดต่างกันมีระดับ HDL สูง แต่ความเสี่ยงที่ เพิ่มขึ้น ของโรคหัวใจ ปรากฏว่าเอนไซม์ CETP บางครั้งสามารถโปรโมตและบางครั้งก็ช่วยป้องกันหลอดเลือดแดงที่เร่งขึ้นอยู่กับรายละเอียดทางพันธุกรรมของบุคคลเกี่ยวกับสถานะการเผาผลาญอาหารของพวกเขาและอาจเป็นปัจจัยอื่น ๆ
เพื่อแสดงให้เห็นถึงจุดนี้นักวิจัยดูเหมือนจะระบุกลุ่มย่อยของคนที่มาจากการทดลอง ILLUMINATE ที่มีลักษณะทางพันธุกรรมบางอย่างซึ่ง torcetrapib ช่วยลดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด (แม้ว่ายานี้จะส่งผลร้ายต่อผลลัพธ์โดยรวมของประชากร) บางทีการใช้สารยับยั้ง CETP ที่ประสบความสำเร็จจะต้องมีการเลือกผู้ป่วยอย่างรอบคอบโดยใช้ข้อมูลทางพันธุกรรมและ / หรือการเผาผลาญอาหาร
ประเด็นคือความสำเร็จหรือความล้มเหลวของการยับยั้ง CETP มีความซับซ้อนและมีหลายปัจจัยและทุกคนอ้างว่าเป็น "ประหลาดใจ" โดยผลลัพธ์ทางคลินิกกับยาใด ๆ เหล่านี้อาจไม่เข้าใจว่าปัญหานี้กลายเป็นปัญหาที่ซับซ้อนได้อย่างไร
Anacetrapib จะกลายเป็นเรื่องใหญ่หรือไม่?
ในการทดลอง REVEAL ผู้ป่วยที่เป็นโรคหลอดเลือดตีบมากกว่า 30,000 คนได้รับการสุ่มเลือกรับยา anacetrapib ร่วมกับ atoravastatin ในขนาดสูงหรือ atoravstatin เพียงอย่างเดียว หลังจากสี่ปีมีความเสี่ยงลดลง 9% ในผู้ที่ได้รับ anacetrapib ผลลัพธ์ที่วัดได้จากการศึกษา REVEAL ได้แก่ การเสียชีวิตจาก โรคหัวใจวายหัวใจวาย และความต้องการการ revascularization ของหลอดเลือดหัวใจ (นั่นคือ การผ่าตัดบายพาส และ / หรือ stent ) อย่างไรก็ตามอัตราการเสียชีวิตโดยรวมลดลง
ในการแถลงข่าวเมอร์คชี้ว่าพวกเขาจะ "พิจารณาว่าจะยื่นเรื่อง" เพื่อขออนุมัติยากับองค์การอาหารและยาหรือไม่ ความเงียบงันที่เห็นได้ชัดนี้เป็นเรื่องปกติสำหรับการแถลงข่าวของ บริษัท ยาที่ประกาศการทดลองทางคลินิกที่ประสบความสำเร็จ เป็นไปได้ว่าการรับรู้ว่าโดยปริยายว่าขนาดของผลประโยชน์ที่ได้รับจาก anacetrapib มีความสำคัญน้อยกว่าเมื่อเทียบกับความเสี่ยงที่ไม่รู้จักจากการรักษาด้วยยาในระยะยาว
Anacetrapib เก็บไว้เป็นเวลานานในเซลล์ไขมันและยังคงอยู่ในร่างกายเป็นเวลานาน นี้อาจกลายเป็นความกังวลที่สำคัญถ้าพูดความเป็นพิษที่หายาก แต่รุนแรงจะถูกค้นพบในที่สุด ปัจจัยนี้เป็นสิ่งหนึ่งที่ บริษัท จะต้อง "พิจารณา" เมื่อตัดสินใจว่าจะก้าวไปข้างหน้า
ดังนั้นจึงเป็นเรื่องที่น่าสงสัยว่าเมอร์คคาดว่าจะมีสิ่งที่ยิ่งใหญ่จากยานี้และดูเหมือนว่าจะไม่น่าเป็นไปได้ที่ anacetrapib จะกลายเป็นสารยับยั้ง CETP ที่เป็นที่นิยมอย่างสุดยอดซึ่งทุกคนคาดไว้เมื่อไม่นานมานี้
ตอนนี้ดูเหมือนว่ามีแนวโน้มว่า anacetrapib อาจกลายเป็นถ้ามีอะไรเป็นตัวแทนเฉพาะในการจัดการความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด
คำจาก
การประกาศผลสำเร็จของเมอร์คในการรักษาด้วยยา anacetrapib ตัวยับยั้ง CETP ในขณะนี้ควรได้รับการพิจารณาอย่างรอบคอบในเวลานี้
เนื่องจากประวัติอันน่าผิดหวังของสารยับยั้ง CETP อื่น ๆ บางอย่างเกี่ยวกับลักษณะเฉพาะของยาชนิดนี้และความจริงที่ว่าเมอร์คดูเหมือนว่าไม่ได้สงสัยเกี่ยวกับยาเสพติดเราไม่ควรรู้สึกตื่นเต้นมากที่จุดนี้เกี่ยวกับ anacetrapib เป็นวิธีใหม่ที่สำคัญในการลดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด .
> แหล่งที่มา:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. การยับยั้ง CETP: ความล้มเหลวที่ผ่านมาและความหวังในอนาคต ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการแพทย์ทางคลินิก: โรคหัวใจ 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667
> กลุ่มความร่วมมือ HPS3-TIMI55-REVEAL ผลของยา Anacetrapib ในคนไข้ที่เป็นโรคหลอดเลือดแดงแข็งตัว (REVEAL) N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664