ใครบ้างที่ได้รับประโยชน์จากการปิดกั้นจุดตรวจทางภูมิคุ้มกัน?

ค้นพบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่อาจคาดการณ์โอกาสการเป็นโรคมะเร็งของคุณหดตัว

ความคิดในการใช้ระบบภูมิคุ้มกันของตนเองเพื่อต่อสู้กับโรคมะเร็งไม่ใช่เรื่องแปลกใหม่ แต่การที่แนวคิดนี้จะนำไปสู่การปฏิบัติทางการแพทย์ได้กลายเป็นการต่อสู้ที่ยากลำบาก

ข่าวดีก็คือด้วยความสำเร็จล่าสุดของยาเสพติดที่เรียกว่า ตัวยับยั้งการหลั่งภูมิคุ้มกัน การใช้ immunotherapy เพื่อรักษามะเร็งได้รับการฟื้นฟู ขณะนี้นอกเหนือจากการพัฒนาตัวตรวจสอบภูมิคุ้มกันที่มีภูมิคุ้มกันมากขึ้นนักวิจัยกำลังหาวิธีในการระบุผู้สมัครที่ดีที่สุดสำหรับยาดังกล่าว

กล่าวได้ว่าผู้เชี่ยวชาญต้องการที่จะรวมตัวกันซึ่งผู้ป่วยส่วนใหญ่มีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันชนิดนี้ซึ่งหมายความว่ามะเร็งมักจะหดตัวหรือหายไปจากการรักษานี้

คำตอบไม่ตรงไปตรงมาจึงควรใช้เวลาพอสมควรในการทำความเข้าใจเกี่ยวกับพื้นฐานของงานวิจัยที่กำลังจะมาถึงนี้

การตอบสนองต่อการควบคุมภาวะภูมิคุ้มกัน: Biomarkers

นักวิจัยกำลังตรวจสอบวิธีการระบุว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันใดจะมีประสิทธิภาพมากที่สุดสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย (แพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านการรักษาโรคมะเร็ง) ต้องการทดสอบเซลล์มะเร็งของบุคคลเพื่อทำ biomarker (หรือ biomarkers หลายตัว)

biomarkers เหล่านี้จะทำนายความเป็นไปได้ของการตอบสนองต่อการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันเฉพาะ วิธีนี้เวลาและศักยภาพในการ เกิด ผล ข้าง เคียง จะไม่สูญเปล่ากับยาที่ทราบแล้วว่ามีประสิทธิภาพน้อยลงสำหรับเซลล์มะเร็งชนิดนั้น

ตัวอย่างที่สามของ biomarkers มะเร็งที่อาจช่วยทำนายการตอบสนองต่อบุคคลที่จะยับยั้งตัวตรวจจับภูมิคุ้มกันรวมถึง:

• การแสดงออก PD-L1 (ไม่ว่าจะเป็นเซลล์ภายในเนื้องอกแสดงโปรตีนที่เรียกว่าโปรแกรมตายแกนด์ - 1)
• โหลด mutational (ไม่ว่าเซลล์ภายในเนื้องอกจะมีอัตราการกลายพันธุ์สูง)
• สถานะการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน (ไม่ว่าเซลล์ภายในเนื้องอกจะไม่สมบูรณ์หรือไม่ดีเท่าไร)

ลองสำรวจทั้งสาม biomarkers ในรายละเอียดเพิ่มเติม

ด้วยวิธีนี้คุณสามารถเข้าใจวิทยาศาสตร์ที่อยู่เบื้องหลังว่าทำไมตัวยับยั้งจุดตรวจระบบภูมิคุ้มกันอาจทำงานได้สำหรับคนหนึ่งคนและไม่ใช่คนอื่น

นิพจน์ PD-L1

PDL-1 เป็นโปรตีนที่แสดงออกบนผิวเซลล์มะเร็ง มีวัตถุประสงค์เพื่อหลอกล่อระบบภูมิคุ้มกันให้คิดว่าเซลล์มะเร็งเหล่านั้นมีสุขภาพดีหรือ "ดี" วิธีนี้เนื้องอกหลีกเลี่ยงการโจมตีระบบภูมิคุ้มกัน - ชั้นเชิงส่อเสียด แต่มีความซับซ้อนและการละเลย

อย่างไรก็ตามขณะนี้มียาเสพติดที่ ขัดขวาง PD-L1 ด้วยวิธีนี้มะเร็งจะตรวจพบโดยระบบภูมิคุ้มกันเพราะเซลล์มะเร็งได้สูญเสียหน้ากากของพวกเขาจึงจะพูด ยาที่สกัดกั้น PD-L1 เรียกว่า inhibitors checkpoint inhibitors และรวมถึง:

• Tecentriq (atezolizumab): บล็อก PD-L1
• Bavencio (avelumab): บล็อก PD-L1
• Imfinzi (durvalumab): บล็อก PD-L1

ยาเหล่านี้เป็นประโยชน์ในการรักษาโรคมะเร็งหลายชนิดเช่นมะเร็งกระเพาะปัสสาวะมะเร็งปอดและเซลล์มะเร็งเซลล์ Merkel

นอกจากนี้ยังมีตัวตรวจสอบภูมิคุ้มกันที่สามารถยับยั้ง PD-1 (ซึ่งเชื่อมโยงกับ PD-L1 และสามารถแสดงออกได้ด้วยเซลล์มะเร็ง) และรวมถึง:

• Opdivo (nivolumab): บล็อก PD-1
• Keytruda (pembrolizumab): บล็อก PD-1

การวิจัยแสดงให้เห็นว่ายาเหล่านี้เป็นประโยชน์ในการรักษาโรคมะเร็งเช่นเนื้องอกมะเร็งปอดขนาดเล็กไม่ใช่มะเร็งไตมะเร็งกระเพาะปัสสาวะมะเร็ง ศีรษะและคอ และโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง Hodgkin

ในการค้นหา biomarkers ซึ่งจะเป็นตัวกำหนดความเป็นไปได้ที่บุคคลจะตอบสนองต่อยาตัวใดตัวหนึ่งข้างต้นนักวิจัยได้เริ่มทดสอบเซลล์มะเร็งสำหรับ PD-L1 ในขณะที่การวิจัยแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ PD-L1 เป็นปัจจัยหนึ่งที่เชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการตอบสนองต่อตัวบล็อก PD-L1 หรือ PD-1 การวิจัยยังคงต้องทำอีก

กล่าวอีกนัยหนึ่งการแสดงออกของ PD-L1 เพียงอย่างเดียวอาจไม่สามารถบ่งชี้ได้ว่าโรคมะเร็งของคน ๆ หนึ่งจะหดตัวหรือหายไปกับยาตัวใดตัวหนึ่งที่กล่าวมาข้างต้น ไม่ใช่เครื่อง biomarker ที่สมบูรณ์แบบ แต่เป็นเครื่องที่ดีอย่างหนึ่ง

โหลด Mutational

นอกจากการแสดงออกของ PD-L1 ในเซลล์มะเร็งแล้วนักวิจัยยังได้ศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและการตอบสนองต่อสารยับยั้งระบบภูมิคุ้มกัน

ประการแรกเพื่อที่จะทำความเข้าใจว่าอะไรคือภาระการกลายพันธุ์คุณต้องเข้าใจว่าการกลายพันธุ์เป็นอย่างไรและเกี่ยวข้องกับมะเร็งอย่างไร

การกลายพันธุ์คืออะไร?

การกลายพันธุ์คือการเปลี่ยนแปลง ลำดับดีเอ็นเอ ที่สร้างขึ้นเป็นยีน การกลายพันธุ์อาจเป็นกรรมพันธุ์ (หมายความว่าพวกเขาถูกส่งต่อจากพ่อแม่ของคุณ) หรือได้รับ

การกลายพันธุ์มีอยู่เฉพาะในเซลล์ร่างกาย (เซลล์ทั้งหมดในร่างกาย แต่ไข่และสเปิร์มเซลล์) ดังนั้นพวกเขาจึงไม่สามารถส่งผ่านไปยังคนรุ่นต่อไปได้ การกลายพันธุ์มาอาจเกิดขึ้นจากปัจจัยแวดล้อมเช่นความเสียหายจากดวงอาทิตย์หรือการสูบบุหรี่หรือจากข้อผิดพลาดที่เกิดขึ้นเมื่อ DNA ของเซลล์กำลังลอกเลียนแบบตัวเอง (เรียกว่าการจำลองแบบ)

เช่นเดียวกับในเซลล์ปกติการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นจะเกิดขึ้นในเซลล์มะเร็งด้วยและมะเร็งบางชนิดมีอัตราการกลายพันธุ์สูงกว่าคนอื่น ๆ ตัวอย่างเช่นโรคมะเร็งสองชนิดที่มีการกลายพันธุ์ของร่างกายเป็นจำนวนมาก ได้แก่ มะเร็งปอด จากการสัมผัสกับควันบุหรี่และ เนื้องอก จากการสัมผัสกับแสงแดด

โหลด Mutational สูงคืออะไร?

มีงานวิจัยที่แสดงให้เห็นว่าเนื้องอกที่มีอัตราการกลายพันธุ์สูง (somatic mutations) สูงกว่ากลุ่มที่มีอัตราการกลายพันธุ์สูงมีแนวโน้มที่จะตอบสนองต่อสารยับยั้งภูมิคุ้มกันมากกว่าเนื้องอกที่มีอัตราการกลายพันธุ์ผิดปกติต่ำ

นี้มีเหตุผลเพราะมีการกลายพันธุ์มากขึ้นเนื้องอกในทางทฤษฎีจะเป็นที่รู้จักมากขึ้นในระบบภูมิคุ้มกันของบุคคล กล่าวได้ว่าเป็นการยากที่จะซ่อนความผิดปกติของลำดับยีนทั้งหมด

ในความเป็นจริงลำดับยีนใหม่เหล่านี้จะสร้างโปรตีนชนิดใหม่ที่เรียกว่า neoantigens เป็น neoantigens เหล่านี้ที่ได้รับการยอมรับจากระบบภูมิคุ้มกันและถูกโจมตี (เรียกว่า immunogenic neoantigens เนื่องจากกระตุ้นภูมิคุ้มกัน)

สถานะการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน

ร่างกายมนุษย์ผ่านกระบวนการซ่อมแซมอย่างต่อเนื่องเพื่อแก้ไขข้อผิดพลาดดีเอ็นเอที่เกิดขึ้นระหว่างการทำซ้ำของเซลล์ ขั้นตอนนี้สำหรับการซ่อมแซมข้อผิดพลาดของดีเอ็นเอเรียกว่าการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน

การวิจัยเกี่ยวกับตัวยับยั้งระบบภูมิคุ้มกันได้เปิดเผยว่าสถานะการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันของเนื้องอกอาจถูกนำมาใช้ในการทำนายการตอบสนองของคนต่อการรักษาด้วยภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื้องอกที่ไม่สมบูรณ์ซึ่งมีการซ่อมแซมที่ไม่สมบูรณ์ (หมายถึงสำเนาของยีนซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันทั้งหมดจะกลายพันธุ์หรือเงียบ) ไม่สามารถซ่อมแซมความผิดพลาดของดีเอ็นเอได้

ถ้าเซลล์มะเร็งมีความสามารถในการซ่อมแซมความเสียหายของดีเอ็นเอลดลงสามารถสะสมการกลายพันธุ์ที่ทำให้ ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย สามารถรับรู้ได้ กล่าวอีกนัยหนึ่งก็เริ่มมีลักษณะแตกต่างจากเซลล์ปกติ (noncancerous)

การวิจัยแสดงให้เห็นว่าโรคมะเร็งที่มีข้อบกพร่องด้านการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันซึ่งประกอบด้วยเซลล์เม็ดเลือดขาวจำนวนมากที่ทำให้เลือดออกจากเนื้อเยื่อมะเร็งเข้าสู่เนื้องอกซึ่งเป็นสัญญาณของการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งและบ่งชี้ว่ามะเร็งนี้มีความเสี่ยงที่จะเกิดภูมิคุ้มกันมากขึ้น

ตรงกันข้ามกับโรคมะเร็งที่ไม่ตรงกันและซ่อมแซมความชำนาญด้วยการแสดงการแทรกซึมของเนื้องอกเม็ดเลือดขาวเล็กน้อย

มะเร็งและระบบภูมิคุ้มกัน: ปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อน

การเกิดขึ้นของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่กำหนดเป้าหมายโปรตีนในจุดตรวจได้นำความตื่นเต้นและหวังว่าจะเป็นมะเร็งที่รักษาและยั่งยืน แต่เมื่อพิจารณาถึง biomarker ที่ไม่สมบูรณ์ของการแสดงออก PD-L1 ต้องระบุและตรวจสอบ biomarkers อื่น ๆ ที่เชื่อถือได้ ในขณะที่ภาระการกลายพันธุ์และการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่ไม่ตรงกันเป็นช่วงเริ่มต้นที่ดีการทดสอบยังคงต้องได้รับการตรวจสอบเพื่อใช้ในผู้ป่วย

ด้วยเหตุนี้การกำหนดโอกาสที่บุคคลในการตอบสนองต่อการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจงอาจมาจากการวิเคราะห์ข้อมูลหลายประเภทซึ่ง ได้แก่ เนื้องอกของยีนเพื่อที่จะพูด

คำจาก

ในบันทึกสุดท้ายเป็นสิ่งสำคัญที่ไม่ได้จมเกินไปกับรายละเอียดที่ซับซ้อนที่นำเสนอที่นี่

แต่โปรดเข้าใจว่าแม้ว่าสารยับยั้งเอนไซม์ภูมิคุ้มกันที่น่าตื่นเต้นและน่าตื่นเต้นและน่าตื่นเต้นเป็นเพียง FDA ที่ได้รับการอนุมัติเพื่อรักษาเฉพาะประเภทและระยะของโรคมะเร็ง พวกเขาอาจหรือไม่อาจเป็นคำตอบสำหรับคุณหรือคนที่คุณรัก แต่แสดงให้เห็นถึงความคืบหน้าอย่างมากในการพัฒนาวิธีการรักษามะเร็งใหม่ ไม่ว่าจะเป็นวิธีใดก็ตามอย่าลืมหวังว่าจะได้เดินทางต่อไป

> แหล่งที่มา:

> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM immunotherapy มะเร็ง: จุดเริ่มต้นของการสิ้นสุดของโรคมะเร็ง? BMC Med 2016 5 พ.ค. ; 14: 73

> Le Dt et al. การอุดตันของ PD-1 ในเนื้องอกที่มีความบกพร่องในการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน N Eng J Med 2015 มิ.ย. 25; 372 (26): 2509-20

> Masucci GV et al. การตรวจสอบความถูกต้องของ biomarkers เพื่อคาดการณ์การตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในโรคมะเร็งเล่มที่ 1 - การตรวจวิเคราะห์ก่อนและวิเคราะห์ มะเร็งปอด J 2016 15 พฤศจิกายน; 4: 76 eCollection 2016

> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD ความเสียหายของดีเอ็นเอและซ่อมแซม biomarkers ของการตอบสนองภูมิคุ้มกัน มะเร็ง Discov . 2017 ก.ค. 7 (7): 675-93

> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017) หลักการบำบัดโรคมะเร็ง Atkins MB, ed. ปัจจุบัน. วอลแทม, แมสซาชูเซตส์: UpToDate Inc.