เคมีบำบัดด้วยสารหนูไตรออกไซด์ (ATO)

ความก้าวหน้า ATO ที่คุณควรรู้

สารหนูไตรออกไซด์หรือที่เรียกว่า ATO หรือ trisenox เป็นการรักษามะเร็งชนิดย่อยของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันซึ่งเรียกว่ามะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน promyelocytic หรือ APL โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว ชนิดนี้เรียกว่า "M3 subtype" ของ มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด เฉียบพลัน ( myeloid leukemia )

ผลการใช้ ATO ในการรักษาผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่ามีความเสี่ยงระดับต่ำถึงระดับกลางได้รับผลดีมาก

ความสำเร็จเหล่านี้กระตุ้นให้เกิดการวิจัยทางวิทยาศาสตร์เพื่อตรวจสอบการใช้ศักยภาพของ ATO ในโรคมะเร็งอื่น ๆ ที่ไม่ใช่ APL รวมทั้งโรคมะเร็งที่ไม่ใช่โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเช่นมะเร็ง ลำไส้ใหญ่ใน ระยะแพร่กระจายและ เนื้องอกในสมอง glioblastoma multiforme

ATO มักใช้ร่วมกับกรด retinoic ทั้งหมด (trans) ซึ่งเป็นสาร retinoid ที่ใช้ในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด promyelocytic เฉียบพลัน สาร retinoid สามารถจับตัวรับบนเซลล์เพื่อให้มีการกระทำที่สำคัญต่อวงจรชีวิตของเซลล์ การรวมกันของ ATRA ร่วมกับ ATO ได้รับการแสดงให้เห็นว่าดีกว่า ATRA บวกกับเคมีบำบัดในการรักษาผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงมาตรฐานที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน promyelocytic (APL)

ATO Work ทำงานได้อย่างไร?

กลไกการทำงานของ ATO ไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์

ในการศึกษาทางห้องปฏิบัติการเกี่ยวกับเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวของมนุษย์ promyelocytic ATO ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะเซลล์และดีเอ็นเอ (DNA) ซึ่งเป็นกระบวนการบ่งชี้ถึงกระบวนการที่เรียกว่า apoptosis หรือการตายของโปรแกรม

ATO ยังก่อให้เกิดความเสียหายต่อโปรตีนฟิวชันที่ผลิตโดยเซลล์ promyelocytic นี้เรียกว่า Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha) โปรตีนฟิวชั่นเป็นโปรตีนที่สร้างขึ้นโดยการรวมกันของยีนสองตัวหรือมากกว่าซึ่งมีรหัสสำหรับโปรตีนที่แยกจากกัน

ATO สำหรับ APL

ATO ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษา โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน หรือ APL ในบางกรณีดังนี้

• ได้รับการวินิจฉัยว่ามีความเสี่ยงต่ำถึงระดับกลาง APL โดยที่ ATO ใช้ร่วมกับกรด trans-retinoic ทั้งหมดหรือ ATRA
• APL ที่กลับตัว / ไม่ทนไฟในคนที่มีการรักษาด้วย retinoid และ chemotherapy ในขณะที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมบางอย่างใน เซลล์มะเร็ง - การโยกย้าย (15; 17) และ / หรือการเกิดโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว pro-myelocytic / retinoic acid - ตัวรับอัลฟ่า (PML / RAR-alpha)

การนับเม็ดเลือดขาวของบุคคล (WBC) ของบุคคลเมื่อนำเสนอหรือในช่วงเริ่มต้นของการประเมินผลและการวินิจฉัยโรคของ APL มักใช้ในการสร้างกลุ่มความเสี่ยง APL เหล่านี้โดยใช้ประเภทต่อไปนี้:

• ความเสี่ยงต่ำหรือปานกลาง APL = จำนวน WBC เริ่มต้น≤10,000 / microL;
• APL ความเสี่ยงสูง = จำนวน WBC เริ่มต้น> 10,000 / microL

ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ ATO ในเด็กอายุไม่เกิน 17 ปียังไม่ได้รับการยอมรับ ไม่มีข้อมูลสำหรับเด็กที่มีอายุต่ำกว่า 5 ปีและข้อมูลมี จำกัด ในเด็กที่มีอายุมากกว่า: ในการวิเคราะห์หนึ่งรายผู้ป่วยที่อายุ 18 ปีที่มีอายุต่ำกว่า 18 ปี (ช่วง 5 ถึง 16 ปี) ได้รับการรักษาด้วย ATO ในปริมาณที่แนะนำ 0.15 mg / กก. / วันและผู้ป่วยทั้งห้ารายได้รับการตอบสนองอย่างสมบูรณ์

อัตราการตอบสนองของ subtypes AML อื่น ๆ ไปยัง ATO ยังไม่ได้รับการตรวจสอบ การศึกษากับ ATO กำลังดำเนินอยู่เรื่อย ๆ และในอนาคตอาจมีการใช้งานเพิ่มเติมสำหรับตัวแทนในการรักษามะเร็งนี้

ATO + ATRA เป็นการบำบัดด้วยการเหนี่ยวนำ

การรักษาของ APL แตกต่างจาก AML ชนิดอื่น ๆ ขั้นตอนแรกของการรักษาที่เรียกว่าการเหนี่ยวนำมีจุดมุ่งหมายเพื่อให้เกิดการปลดปล่อยและเกี่ยวข้องกับการบังคับให้เซลล์ที่ผิดปกติของ APL ซึ่งเป็น promyelocytes จะโตขึ้นเป็นเซลล์ปกติมากขึ้น

All-trans-retinoic acid หรือ ATRA เป็นยาที่ไม่ใช่ยาเคมีบำบัดซึ่งมักใช้สำหรับการเหนี่ยวนำเนื่องจากมีการบังคับให้ promyelocytes ที่เป็นมะเร็งกลายเป็น neutrophils เป็นสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับวิตามินเออะเทร่าเพียงอย่างเดียวโดยทั่วไปแล้วไม่เพียงพอที่จะทำหน้าที่กระตุ้นให้เกิดการให้อภัยนั่นคือการให้ความช่วยเหลือกับ ATRA คนเดียวมักจะมีอายุสั้นเพียงไม่กี่เดือนเท่านั้น .

ดังนั้นจึงมักใช้ ATRA ร่วมกับตัวแทนอื่นเพื่อกระตุ้นการให้อภัยในผู้ที่มี APL ATRA รวมกับยาเคมีบำบัดด้วยยา anthracycline คือการรักษามาตรฐานซึ่งมีประสบการณ์ทางคลินิกที่กว้างขวางและมีปริมาณข้อมูลมากที่สุด

มีความสนใจค่อนข้างน้อย แต่ในการใช้ ATO (ถ้ามี) กับ ATRA ในสถานที่ของ chemo anthracycline มาตรฐาน ในขั้นต้นนี้ถูกมองว่าเป็นตัวเลือกสำหรับผู้ที่ไม่สามารถทนต่อยาเคมีบำบัดจาก anthracycline อย่างไรก็ตามข้อมูลการทดลองล่าสุดของทางคลินิกชี้ให้เห็นว่าการรวมกันของ ATRA + ATO อาจทำให้ได้ผลลัพธ์ที่ดีพอหากไม่ใช่ยามาตรฐานที่รวม ATRA เข้ากับเคมีบำบัดในผู้ป่วยที่ถูกต้อง

ข้อมูล ATRA + ATO ส่วนใหญ่มาจากการศึกษาที่ผู้คนมี APL ที่มีความเสี่ยงต่ำและ APL ที่มีความเสี่ยงปานกลาง ATRA + ATO อาจเปรียบเทียบกับ ATRA + chemo ในผู้ป่วยที่มี APL ที่มีความเสี่ยงสูง

การบำบัดแบบรวม

เช่นเดียวกับประเภทอื่น ๆ ของ AML ผู้ป่วยที่มี APL จะได้รับการรักษาเพิ่มเติมเช่นกันหลังจากที่ได้รับการกระตุ้นด้วยยาเริ่มแรกแล้วการรักษาในภายหลังนี้เรียกว่าเป็นการบำบัดแบบรวม

สูตรยาเฉพาะที่ใช้ขึ้นอยู่กับบางส่วนในสิ่งที่รักษาได้รับการรักษาด้วยการเหนี่ยวนำ ตัวอย่างของการบำบัดแบบรวมตาม:

• Anthracycline + ATRA สำหรับไม่กี่รอบ (anthracyclines ที่แตกต่างกันอาจใช้ในรอบที่แตกต่างกัน)
• Anthracycline + cytarabine อย่างน้อย 2 วัฏจักร
• ATO เป็นเวลา 2 รอบในช่วงประมาณ 75 วันแล้ว ATRA + anthracycline เป็นเวลา 2 รอบ
• ATRA บวก ATO เป็นเวลาหลายรอบ

การบำบัดรักษา

สำหรับผู้ป่วยบางรายที่มี APL การรักษาด้วยการบำรุงด้วย ATRA อาจใช้การรวมตัวเป็นเวลาอย่างน้อยหนึ่งปี บางครั้งยาในกลุ่มยาเคมีบำบัด 6-mercaptopurine (6-MP) และ methotrexate จะได้รับในปริมาณต่ำเช่นกัน

ATO สำหรับสถานที่อื่น ๆ - การวิจัยเบื้องต้น

ความสำเร็จกับ ATO ในการรักษา APL ได้กระตุ้นความสนใจทางวิทยาศาสตร์ในบทบาทที่อาจเกิดขึ้นสำหรับ ATO ในการรักษาโรคมะเร็งอื่น ๆ

ในหลาย ๆ กรณีการวิจัยเป็นเรื่องเบื้องต้นซึ่งบางครั้งก็ จำกัด ไว้เฉพาะ "หลอดทดสอบและการศึกษาสัตว์" อย่างไรก็ตามข้อเท็จจริงที่ว่า ATO กำลังถูกสำรวจในสถานที่และการตั้งค่าต่างๆของโรคที่แตกต่างกันนั้นเองเป็นที่น่าทึ่ง

ตัวอย่างของแนวทางการวิจัยที่แตกต่างกันดังต่อไปนี้

การแพร่กระจายของปอดจากมะเร็งลำไส้ใหญ่

Adoptive T-cell therapy เป็นการบำบัดที่ใช้เพื่อช่วยให้ระบบภูมิคุ้มกันต่อสู้กับโรคมะเร็งและโรคอื่น ๆ เซลล์ T จะถูกรวบรวมจากผู้ป่วยและปลูกในห้องปฏิบัติการเพื่อเพิ่มอัตราต่อรองของการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่ประสบความสำเร็จจากนั้นใส่กลับเข้าไปในผู้ป่วยเพื่อต่อสู้กับโรคมะเร็ง

ในการศึกษาเกี่ยวกับสัตว์โดย Wang และเพื่อนร่วมงานที่เผยแพร่ใน Oncotarget ATO รวมกับเซลล์ T cytotoxic มีผล synergistic และเวลารอดชีวิตเป็นเวลานานในรูปแบบการแพร่กระจายของปอดในมะเร็งลำไส้ใหญ่ วังและนักวิจัยตั้งข้อสังเกตว่าความสำเร็จของการรักษาด้วย T-cell ด้วยวิธีบุญธรรมมักเป็นผลมาจากการลด T cells ที่มีข้อบังคับและ ATO อาจมีผลในเชิงบวกโดยการลดเซลล์เหล่านี้ลง

การแพร่กระจายของปอดจากมะเร็งตับ

จากความสำเร็จของ ATO ใน APL นักวิจัยตั้งข้อสงสัยว่า ATO อาจมีผลคล้ายกับมะเร็งตับหรือไม่ Theo báocáocủa Lu vàcáccộngsự, cáctruyềncủa ATO đãđượcchứng minh làcóthểngăncảnsựpháttriểncủakhối u trong ung thư gan.

นอกจากนี้ยังมีรายงานว่า ATO เป็นยาที่มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคมะเร็งปอดจากมะเร็งปอดด้วยอาการปวดมะเร็งที่เกี่ยวข้อง Lu และเพื่อนร่วมงานตั้งข้อสังเกตว่าการศึกษาแสดงให้เห็นว่า ATO สามารถยับยั้งการบุกรุกและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งตับโดยการยับยั้งโปรตีนที่เรียกว่า RhoC และ RhoC และ "cousin-molecule" ezrin อาจเกี่ยวข้องกับการทำงานของ anti-tumor ของ ATO .

ดังนั้นจึงมีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษากลไกการยับยั้งเซลล์มะเร็งตับโดย ATO พวกเขาใช้รูปแบบการแสดงออกของ ezrin ก่อนและหลังการรักษาด้วย ATO เป็นหน้าต่างสังเกตการณ์และพบว่าการรักษาด้วย ATO สามารถลดการแสดงออกของ ezrin ในมะเร็งตับได้อย่างมีนัยสำคัญ

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme หรือ GBM เป็นเนื้องอกในสมองที่เติบโตอย่างรวดเร็ว นี่คือมะเร็งชนิดหนึ่งที่ใช้ชีวิตของเทดเคนเนดี้และคนที่วุฒิสมาชิกจอห์นแม็คเคนได้รับการวินิจฉัยภายใน พ.ศ. 2560

สารหนูไตรออกไซด์ได้รับการรายงานว่ายับยั้ง แต่ไม่สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกที่เป็นของแข็งได้หลากหลายรวมทั้ง GBM ในขนาดปลอดภัยทางคลินิก (1-2 ไมครอน) Yoshimura และเพื่อนร่วมงานตั้งข้อสังเกตว่าความเข้มข้นของสารหนูไตรออกไซด์ต่ำ (2 μM) สามารถก่อให้เกิดความแตกต่างของเซลล์ GBM และอาจเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษามะเร็งอื่น ๆ เมื่อใช้ร่วมกันในการศึกษาด้วยเมาส์ของพวกเขาและหวังว่าจะเป็นโอกาสใหม่ ๆ สำหรับการรักษา GBM ในอนาคต

osteosarcoma

Osteosarcoma เป็นมะเร็งกระดูกโดยทั่วไปและอัตราการรักษาไม่ได้เพิ่มขึ้นมากในช่วง 25 ถึง 30 ปีที่ผ่านมา

กระบวนการที่เรียกว่า autophagy หมายถึงเซลล์ของคุณ 'lysosomes ย่อยสลายและกำจัดมวลรวมโปรตีนและ organelles เสียหายเป็นหลักออกจากถังขยะเพื่อให้เซลของ cytoplasm สะอาด

การปรับสภาพของหลอดลมได้รับการพิจารณาว่าเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีศักยภาพสำหรับโรคกระดูกข้ออ้อยและการศึกษาก่อนหน้านี้ระบุว่า ATO มีฤทธิ์ต้านการเกิดมะเร็งอย่างมาก

Wu และเพื่อนร่วมงานเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่า ATO เพิ่มกิจกรรม autophagy ในเซลล์เนื้อเยื่อกระดูกมนุษย์ที่ผ่านการทดลอง (สายพันธุ์ MG-63) (การใช้ยาหรือพันธุวิศวกรรม) ลด การตายของเซลล์ที่ถูกกระตุ้นโดย ATO ซึ่งชี้ให้เห็นว่า ATO ก่อให้เกิดการตายของเซลล์ autophagic ในเซลล์ MG-63

Wu และเพื่อนร่วมงานได้ข้อสรุปว่า "ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า ATO ทำให้เกิดการตายของเซลล์กระดูกโดยการกระตุ้น autophagy มากเกินไปซึ่งเป็นสื่อกลางผ่านทาง ROS-TFEB การศึกษาครั้งนี้เป็นกลไกใหม่ในการต่อต้านมะเร็งในการรักษาด้วย ATO ในโรคกระดูกข้ออ้อย "

คำจาก

ในช่วงสามสิบปีที่ผ่านมา APL ได้หายตัวไปจากโรคร้ายแรงถึงขั้นรุนแรง กลยุทธ์การรักษาด้วย ATRA เคมีบำบัดและเมื่อเร็ว ๆ นี้ ATO ถือเป็นเครื่องมือสำคัญในการก้าวหน้าเหล่านี้

แม้จะมีความก้าวหน้าเหล่านี้ แต่ก็ยังมี "ดินแดนที่ไม่สงบ" อยู่บ้าง ความปลอดภัยในระยะยาวและประสิทธิภาพของ ATO สามารถพิจารณาได้ที่นี่ถึงแม้ว่าข้อมูลระยะยาวกับ ATO + ATRA ที่รายงานไว้จนถึงปัจจุบันเป็นไปในทิศทางที่ดี อาจมีพื้นที่ที่ไม่มั่นคงอื่นซึ่งเป็นวิธีการบำรุงรักษาที่ต้องการในยุค ATRA / ATO

> แหล่งที่มา:

> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. ผลลัพธ์ระยะยาวของมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน promyelocytic ที่รับกับกรด trans-retinoic, arsenic trioxide และ gemtuzumab เลือด 2017; 129 (10): 1275-1283

Lu W, Yang C. ผลของสารหนูไตรออกไซด์ต่อการแสดงออกของ ezrin ในมะเร็งเซลล์ตับ (Hepatocellular carcinoma) แพทยศาสตร์ (บัลติมอร์) 2017 ก.ย. ; 96 (35): e7602

> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. การศึกษาทางคลินิกแบบ randomized clinical therapy ในการบำบัดด้วยรังสีรักษาร่วมกับสารหนูไตรออกไซด์ในการรักษามะเร็งตับ (hepatocellular carcinoma) โรคมะเร็ง 2015; 121 (17): 2917-25

> Wang L, เหลียง W, Peng N, et al. ฤทธิ์ต้านมะเร็งของสารหนูไตรออกไซต์ร่วมกับเซลล์ T cytotoxic ในรูปแบบการแพร่กระจายของปอดในมะเร็งลำไส้ใหญ่ Oncotarget 2017; 8 (65): 109,609-109,618