การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมาก

ระบบภูมิคุ้มกันของเราเป็นสิ่งมหัศจรรย์ที่แท้จริง - พวกเขาควบคุมแบคทีเรียในลำไส้ของเราภายใต้การควบคุม พวกเขาต่อสู้กับการโจมตีของไวรัสบุกรุกและพวกเขาประสบความสำเร็จในการขจัดมะเร็งส่วนใหญ่ที่เริ่มก่อตั้งมานานก่อนที่พวกเขาเคยเป็นปัญหา การค้นพบที่สำคัญในสาขา ภูมิคุ้มกัน ในช่วง 20 ปีที่ผ่านมาได้นำไปสู่พัฒนาการใหม่ ๆ ที่สำคัญในการบำบัดซึ่งจะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน

วิวัฒนาการของภูมิคุ้มกัน

ก่อนที่จะทบทวนตัวเลือกทางภูมิคุ้มกันสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากโปรดทราบว่ามีการเริ่มต้นที่ผิดพลาดหลายครั้งและการประกาศชัยชนะก่อนกำหนดไปพร้อม ๆ กับการสร้างภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพ ยกตัวอย่างเช่น FDA อนุมัติ interleukin 2 สำหรับ melanoma เมื่อ 20 ปีที่แล้ว แม้จะมีอัตราการตอบสนองเพียงร้อยละ 10 และผลกระทบที่เป็นพิษอย่างรุนแรง interleukin 2 ทำให้เกิดริ้วรอยแห่งความหวังในช่วงเวลาที่ melanoma เป็น มะเร็ง หมดหวังและไม่สามารถรักษาได้ ยานี้เป็นเพียงการให้กำลังใจในอนาคตที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นในการบำบัด

ขณะนี้เรากำลังได้ยินถึงการเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วในด้านการรักษาเนื้องอก ตัวอย่างเช่นสื่อเมื่อเร็ว ๆ นี้บอกให้เราเตรียมความพร้อมสำหรับการสิ้นสุดของประธานาธิบดี Jimmy Carter - melanoma ของเขาได้แพร่กระจายเข้าสู่สมอง จากนั้นความมหัศจรรย์ที่เห็นได้ชัดซึ่งเป็นยาภูมิคุ้มกันแบบใหม่ทำให้เขาไม่เป็นมะเร็ง ข่าวปลอม? ไม่ใช่เลย. การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่ทันสมัยสามารถเปลี่ยนกรณีความสิ้นหวังให้กลายเป็นการรับรู้ได้

ความคืบหน้ารุนแรงเกิดขึ้นได้อย่างไร? มีการทำความเข้าใจเกี่ยวกับผลงานภายในของระบบภูมิคุ้มกันที่ลึกซึ้งมากขึ้น ในแง่ง่ายๆตอนนี้เรารู้แล้วว่าระบบภูมิคุ้มกันประกอบด้วยองค์ประกอบหลักสามส่วน:

1. เซลล์ควบคุมเรียกว่า TRegs ทำให้กิจกรรมของระบบภูมิคุ้มกันเกินจากการควบคุม

1. เซลล์ Killer-T โจมตีเซลล์มะเร็งและฆ่าพวกมัน
2. เซลล์ Dendritic ทำงานเป็นเซลล์ตรวจจับฟอกออกและหามะเร็งและกำกับระบบภูมิคุ้มกันเพื่อให้ทราบว่าเซลล์ใดจะทำลาย เซลล์ Dendritic หลังจากที่พวกเขาตรวจหามะเร็งแนะนำเซลล์ฆาตกรเพื่อ "บ้าน" และโจมตีมะเร็ง

Provenge สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมาก

มะเร็งต่อมลูกหมากเป็นผู้เข้าร่วมกลุ่มภูมิคุ้มกันที่ค่อนข้างเร็วเมื่อ Provenge ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในปี 2010 การอนุมัติของ FDA ขึ้นอยู่กับผลของการสุ่มตัวอย่างแบบ double-blind ซึ่งได้รับยาหลอกที่ควบคุมโดยการทดลองทางคลินิกที่ระบุว่า Provenge ได้ปรับปรุงอายุขัยสำหรับอายุขัย ผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากโตร้อยละ 22.5

Provenge ทำงานโดยวิธีการใหม่ที่ช่วยเพิ่มกิจกรรมของเซลล์ dendritic ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้เซลล์ dendritic เป็น "bloodhounds" ของระบบภูมิคุ้มกันสามารถที่จะสูดอากาศออกและค้นหาเซลล์มะเร็ง กระบวนการ Provenge อาศัยการสกัดด้วยเม็ดเลือดขาวเพื่อกำจัดเซลล์ dendritic เซลล์เหล่านี้จะถูกประมวลผลในห้องปฏิบัติการซึ่งทำให้พวกเขาสามารถจดจำ prostatic acid phosphatase (PAP) ซึ่งเป็นคุณสมบัติของโมเลกุลทั่วไปที่ตั้งอยู่บนผิวของเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมาก เมื่อเปิดใช้งานแล้วเซลล์ dendritic จะถูกส่งกลับเข้าไปในเลือดของผู้ป่วยเพื่อกระตุ้นเซลล์ T ของนักฆ่าให้สามารถระบุและโจมตีเซลล์มะเร็งได้ดียิ่งขึ้นเนื่องจากพวกเขาสามารถใช้ระบุคุณลักษณะของพื้นผิว PAP และใช้เป็นเป้าหมายได้

การพิสูจน์อาจถือได้ว่าเป็นวิธีที่ดีที่สุดในการบำบัดโรคมะเร็งเนื่องจากเซลล์ dendritic ถูกกรองออกจากเลือดของผู้ป่วยแต่ละรายเพิ่มขึ้นในห้องปฏิบัติการเพื่อโจมตีเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากและนำกลับเข้าสู่ผู้ป่วยรายเดิมอีกครั้ง เป็นที่น่าตื่นเต้นเช่นเดียวกับเทคโนโลยีนี้เสียงมันอาจจะน่าแปลกใจที่จะได้ยินว่าแพทย์และผู้ป่วยมีเพียงความร้อนช้าๆกับความคิดของการใช้ Provenge ทัศนคติที่ซาบซึ้งต่อการรับ Provenge นี้เป็นสิ่งที่ไม่คาดฝันเมื่อ Provenge เป็นครั้งแรกที่เข้ามาในตลาดเนื่องจากได้รับความนิยมจากการรักษาทางเลือกหลายอย่างเช่น Graviola, เห็ดหอม, pau de arco และ Essiac tea

เหตุใดจึงควรลังเลที่จะใช้องค์การอาหารและยาได้รับการอนุมัติประเภทของการรักษาด้วยภูมิคุ้มกัน

วิพากษ์วิจารณ์

นักวิจารณ์ชี้ให้เห็นว่า Provenge มีราคาแพงและผู้รับเฉลี่ยมีอายุเพียง 3 หรือ 4 เดือนเท่านั้น อย่างไรก็ตามในโลกแห่งการบำบัดโรคมะเร็งที่แท้จริง (ไม่ใช่โลกของการทดลองทางคลินิก) นี่เป็นสมมติฐานที่ไม่ถูกต้อง ผู้ชายที่เข้าร่วมในการทดลองทางคลินิกไม่ใช่ตัวแทนของผู้ป่วยโรคมะเร็งต่อมลูกหมากโดยทั่วไปที่ได้รับการบำบัดโดย FDA โดยทั่วไปผู้ชายที่ได้รับการทดลองทางคลินิกมีโรคที่รุนแรงมากขึ้น เนื่องจากผู้ป่วยไม่สามารถเข้ารับการทดลองได้จนกว่าจะได้รับการรักษามาตรฐาน

ดังนั้นการอยู่รอดของชายในการทดลองทางคลินิกมีแนวโน้มที่จะค่อนข้างสั้นโดยไม่คำนึงถึงประเภทของการรักษาที่มีการบริหาร อย่างไรก็ตามยาที่พิสูจน์ว่ายืดอายุขัยภายใต้สถานการณ์ที่ไม่เอื้ออำนวยเหล่านี้ต้องเป็นผลสืบเนื่อง นั่นคือเหตุผลที่ยาที่แสดงให้เห็นถึงความยืดเยื้อของการรอดชีพได้รับการอนุมัติจาก FDA ประเด็นคือยาจะแสดงผลลัพธ์ที่ดีขึ้นเมื่อใช้ในการรักษาผู้ชายในระยะก่อนหน้านี้

การรักษาในแต่ละขั้นตอน

หลักฐานที่ว่า Provenge มีผลกระทบมากขึ้นเมื่อใช้ในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมากในระยะก่อนหน้าได้รับการตรวจสอบโดยการวิเคราะห์ข้อมูลเดิมที่นำไปสู่การอนุมัติครั้งแรกของ Provenge โดย FDA การวิเคราะห์อีกครั้งพบว่าผู้ชายที่เป็นโรคในระยะเริ่มแรกมีระดับการรอดชีวิตเพิ่มมากขึ้น ในความเป็นจริงการยืดอายุการอยู่รอดก็มีจำนวนเพิ่มมากขึ้นเมื่อ Provenge เริ่มเร็วขึ้น

ในการวิเคราะห์นี้กลุ่มชายสี่กลุ่มที่แบ่งตามระดับ PSA ที่ แตกต่างกันในช่วงเริ่มต้นของการรักษา Provenge ได้แก่ ผู้ชายที่มีระดับ PSA ต่ำกว่า 22 ผู้ชายที่มี PSA ระหว่าง 22 และ 50 ผู้ชายที่มี PSA ระหว่าง 50 ถึง 134 คนและผู้ชาย มี PSA มากกว่า 134

ตารางด้านล่างสรุปการอยู่รอดของชายที่รับการรักษาด้วย Provenge เทียบกับชายที่ได้รับยาหลอกซึ่งแบ่งตามระดับ PSA เมื่อเริ่ม Provenge อัตราการรอดชีวิตสุทธิที่แตกต่างกัน (ในช่วงหลายเดือน) ระหว่าง Provenge และ placebo จะแสดงเป็นอันดับสุดท้าย

ผู้ป่วยจัดกลุ่มโดย PSA จัดกลุ่มไว้ที่จุดเริ่มต้นของ Provenge (การอยู่รอดเป็นเดือน)

ระดับ PSA	≤22	22-50	50-134	> 134
จำนวนผู้ป่วย	128	128	128	128
Pro venge	41.3	27.1	20.4	18.4
Pla cebo	28.3	20.1	15.0	15.6
ความแตกต่างในการอยู่รอด	13.0	7.1	5.4	2.8

ในฐานะที่เป็นตารางแสดงให้เห็นถึงความได้เปรียบในการอยู่รอดสำหรับทุกกลุ่มได้รับการพิสูจน์ Provenge เมื่อเทียบกับคนที่ได้รับยาหลอก อย่างไรก็ตามจำนวนผู้รอดชีวิตที่ได้รับ PSA ต่ำที่สุด ผู้ชายที่เริ่มต้นการพิสูจน์เมื่อ PSA มีอายุต่ำกว่า 22 ปีอาศัยอยู่ได้นานกว่าชาย 13 เดือนในระยะใกล้เคียงกันซึ่งได้รับยาหลอก ผู้ชายที่อยู่ในขั้นตอนที่สูงมากโดยมีระดับ PSA สูงกว่า 134 คนมีชีวิตอยู่ได้เพียงไม่กี่เดือนมากกว่าผู้ชายที่ได้รับยาหลอก

ใบสมัคร

คำถามของ Naysayers ประสิทธิภาพของ Provenge ด้วยเหตุผลอื่น การรักษาต่อมลูกหมากส่วนใหญ่ที่มีประสิทธิภาพเช่นการบำบัดด้วยฮอร์โมนและเคมีบำบัดทำให้ระดับ PSA ลดลง แต่ด้วย Provenge มักไม่เป็นเช่นนี้ ผู้คนสงสัยว่าจะสามารถพิสูจน์ให้ยืดอายุขัยได้อย่างไร?

พวกเขาลืมไปว่าประสิทธิภาพของการรักษามะเร็งต่อมลูกหมากตามมาตรฐานเช่นการบำบัดด้วยเคมีบำบัดและการปิดกั้นฮอร์โมนจะเกิดขึ้นได้อย่างต่อเนื่องเท่านั้น เมื่อหยุดการรักษาแล้วผลของมะเร็งจะหยุดลงและมะเร็งกลับมาเติบโตอีกครั้ง

ระบบภูมิคุ้มกันในมืออื่น ๆ ที่เปิดใช้งานเมื่อมีผลต่อเนื่องอย่างต่อเนื่อง ดังนั้นแม้ว่าการพิสูจน์จะทำให้เกิดความล่าช้าน้อยที่สุดในความก้าวหน้าของโรคเนื่องจากผลกระทบต่อเนื่องจะมีผลสะสมในช่วงที่เหลือของอายุการใช้งานของผู้ป่วย และยิ่งมีผู้มีอายุมากเท่าใดยิ่งมีประโยชน์เท่าใด

การติดตามการแพร่กระจายของมะเร็ง

บนพื้นฐานของข้อมูลที่นำเสนอในตารางด้านบนหนึ่งสรุปตรรกะที่ Provenge ควรจะเริ่มต้นได้ทันทีในคนที่ได้รับการ วินิจฉัยว่ามีมะเร็งต่อมลูกหมากทางคลินิกที่สำคัญทางคลินิก ใด ๆ แต่น่าเสียดายที่ บริษัท ประกันครอบคลุมการรักษา Provenge เฉพาะหลังจากที่ผู้ชายพัฒนาความต้านทานต่อฮอร์โมน (Lupron) และการแพร่กระจายของมะเร็ง เนื่องจากในกรณีส่วนใหญ่เกิดความต้านทานต่อฮอร์โมนขึ้นก่อนการแพร่กระจายผู้ชายที่มีมะเร็งต่อมลูกหมากแบบย้อนกลับที่กำลังควบคุม PSA กับ Lupron ควรระวังในการเพิ่ม PSA ความต้านทานต่อฮอร์โมนหมายถึงการเพิ่มขึ้นของ PSA ในขณะที่ Lupron หรือยาที่เหมือน Lupron

เมื่อข้อบ่งชี้แรกที่ PSA เริ่มจะเพิ่มขึ้นผู้ชายควรเริ่มต้นการค้นหาอย่างรวดเร็วสำหรับการแพร่กระจาย ปัจจุบันการสแกน PET เป็นวิธีที่ดีที่สุดในการตรวจหาการแพร่กระจายในขณะที่ PSA อยู่ในช่วงที่ค่อนข้างต่ำกล่าวคือภายใต้สอง การสแกน PET แบบต่างๆมีหลากหลายรูปแบบเพื่อการพิจารณา: การสแกนกระดูก F18, Axumin, C11 acetate, C11 choline หรือ Gallium68 PSMA ถ้าการสแกนเหล่านี้ล้มเหลวในการตรวจหาโรคที่เกี่ยวกับการแพร่กระจายในระยะเริ่มแรกควรทำซ้ำอย่างน้อยทุกๆ 6 เดือนจนกว่าจะมีการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งในระยะลุกลาม

อีกหนึ่งชนิดของการบำบัดด้วยระบบภูมิคุ้มกัน

ในช่วง 30 ปีที่ผ่านมาความพยายามหลายอย่างในการควบคุมระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายล้มเหลว เรากำลังเริ่มเรียนรู้ว่าความล้มเหลวเหล่านี้เกิดขึ้นจากกิจกรรมด้านกฎระเบียบของระบบภูมิคุ้มกันเกิน เมื่อใดก็ตามที่ร่างกายสร้างกิจกรรมภูมิคุ้มกันใหม่กิจกรรมนี้จะกระตุ้นการควบคุมตนเองเพื่อระงับการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่กำลังบูม เพื่อป้องกันการเกิดโรคภูมิคุ้มกันทำลายเช่น lupus, rheumatoid arthritis หรือ multiple sclerosis

ตอนนี้นักวิจัยได้เรียนรู้ว่าเซลล์มะเร็งใช้องค์ประกอบของระบบภูมิคุ้มกันนี้โดยการผลิตฮอร์โมนปราบปรามระบบภูมิคุ้มกัน ฮอร์โมนเหล่านี้กล่อมให้ระบบภูมิคุ้มกันในการนอนหลับซึ่งช่วยให้เซลล์มะเร็งแพร่กระจายได้โดยการเก็บรักษา T cells ไว้ในช่องท้อง เซลล์ควบคุมเซลล์ Treg อยู่ในความรู้สึก "ลักพา" และใช้เป็นโล่เพื่อลดกิจกรรมต้านมะเร็งของระบบภูมิคุ้มกันของเรา ความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการโจมตีมะเร็งไม่ได้เกิดจากภูมิคุ้มกันบกพร่อง ค่อนข้างจะปราบปรามระบบภูมิคุ้มกันจากกิจกรรมการควบคุมที่เพิ่มขึ้นที่เกิดจากเซลล์มะเร็ง ด้วยความเข้าใจใหม่นี้ตัวแทนยาเฉพาะได้รับการออกแบบเพื่อชดเชยปัญหานี้

Yervoy เป็นยาชนิดหนึ่งที่ FDA อนุญาตให้ใช้ในการรักษาเนื้องอก Yervoy ทำงานโดยการปิดกั้น CTLA-4, "เปลี่ยน" กฎระเบียบบนพื้นผิวของเซลล์ Treg เมื่อสวิตช์นี้ "เปิด" กิจกรรมการควบคุมจะเพิ่มขึ้นและระบบภูมิคุ้มกันจะถูกระงับ เมื่อ Yervoy เปลี่ยน CTLA-4 "off" การยับยั้งการทำงานของเซลล์ Treg จะถูกระงับและผลสุทธิจะเพิ่มประสิทธิภาพของระบบภูมิคุ้มกัน

การวิจัยครั้งแรกในการประเมิน Yervoy ในคนที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากมีความหวังโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อรวมกับรังสี (ดูด้านล่าง) อย่างไรก็ตามการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ชี้ให้เห็นว่ายาควบคุมกฎระเบียบอื่นที่ชื่อ Keytruda อาจทำงานได้ดีขึ้น

Keytruda ควบคุมการเปลี่ยนกฎระเบียบอื่นที่เรียกว่า PD-1 การศึกษาเบื้องต้นในผู้ป่วยโรคมะเร็งต่อมลูกหมากชี้ให้เห็นว่า Keytruda อาจทำให้เกิดผลต้านมะเร็งมากกว่า Yervoy และทำให้เกิดผลข้างเคียงน้อยลงในการบูต หากผลการวิจัยเบื้องต้นเหล่านี้ได้รับการยืนยันแล้ว Keytruda Plus Provenge อาจเป็นวิธีที่ดีในการเพิ่มประสิทธิภาพการต้านมะเร็งของระบบภูมิคุ้มกัน

ผล Abscopal

การฉายรังสีที่กำกับโดยเนื้องอกในเนื้องอกที่ตรวจพบโดยการสแกนเป็นอีกหนึ่งวิธีที่มีศักยภาพในการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันผ่านกระบวนการที่เรียกว่าผล Abscopal เมื่อรังสีเกิดความเสียหายต่อเซลล์มะเร็งเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันของเราจะเข้าสู่เนื้องอกที่กำลังจะตายและนำเศษเซลล์ที่เหลือออกไป ผลจาก Abscopal ประกอบด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดแรกในการระบุโมเลกุลเฉพาะตัวของเนื้องอกในเซลล์มะเร็งที่ตายแล้วและตามล่าเซลล์มะเร็งในส่วนอื่น ๆ ของร่างกายโดยใช้โมเลกุลเนื้องอกเฉพาะเหล่านี้เป็นเป้าหมาย

มีหลายแง่มุมที่น่าสนใจในการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันที่เกิดจากรังสี:

1. เมื่อได้รับการคัดเลือกและชำนาญจะไม่มีผลข้างเคียง
2. การรักษาจะครอบคลุมทุกรูปแบบของการประกัน
3. รังสีมักจะมีพลังมากพอที่จะกำจัดเนื้องอกที่ถูกกำหนดเป้าหมายได้
4. การฉายรังสีจุดเดียวกับ Provenge, Keytruda หรือทั้งสองอย่างทำได้ง่าย

คำจาก

ความเข้าใจของเราเกี่ยวกับการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากกำลังก้าวหน้าไปอย่างรวดเร็ว แต่ยังอยู่ในช่วงวัยเด็ก แม้กระนั้นก็ตามก็เป็นเรื่องที่น่าตื่นเต้นที่ทราบว่าเรามีเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพหลายอย่างที่เราจำหน่าย ความท้าทายต่อไปคือการเรียนรู้ว่าเครื่องมือใหม่ ๆ เหล่านี้สามารถใช้งานได้อย่างเหมาะสมไม่ว่าจะด้วยตัวเองหรือใช้ร่วมกัน พูดคุยกับแพทย์ของคุณเกี่ยวกับตัวเลือกการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันเพื่อระบุว่าเหมาะกับคุณหรือไม่

> แหล่งที่มา:

> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: การรักษาด้วยภูมิคุ้มกันเซลล์แบบ Autologous สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากโตที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมาก" ใน การจัดการยาต่อมลูกหมาก , หน้า 321-328 Springer New York, 2010

Kantoff, Philip W. , Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. รอย Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern และคณะ "immunotherapy Sipuleucel-T สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการถูกรีด" นิวอิงแลนด์วารสารการแพทย์ 363 ฉบับที่ 5 (2010): 411-422

> Lipson, Evan J. , แพทริคเอ็มฟอร์ด, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube และ Suzanne L. Topalian "คู่อริของ PD-1 และ PD-L1 ในการรักษาโรคมะเร็ง" ในการ สัมมนาด้านเนื้องอกวิทยาเรื่อง vol. 42 ไม่มี 4, หน้า 587-600 WB Saunders, 2015

> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti และ Alessandro Sciarra "มุมมองของ immunotherapy สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมาก" มะเร็ง 8, no. 7 (2016): 64