การบำบัดด้วยมะเร็งที่ใช้เซลล์ T?

ร่างกายของคุณมีชนิดของเซลล์เม็ดเลือดขาวแตกต่างกัน หนึ่งชนิด เม็ดเลือดขาว มีสองประเภทหลักคือเซลล์ B และ T-cell ที่นี่ในบริบทของการรักษาโรคมะเร็งเรามีความกังวลส่วนใหญ่กับชนิดที่สองที่ T - cell

ดังนั้นการรักษาด้วย T-cell therapy ของตัวรับแอนติบอดีคืออะไร? สรุปได้ว่าเป็นการบำบัดด้วยเทคโนโลยีที่ล้ำสมัยซึ่งจะช่วยให้คุณสามารถจัดโปรแกรม T-cells ของคุณเองให้มีประสิทธิภาพในการจดจำและโจมตีมะเร็งภายในได้

เป็นหนึ่งในหลาย ประเภทของ immunotherapies ถูกสำรวจ หากคุณสนใจในเทคโนโลยีชีวภาพที่อยู่เบื้องหลังการบำบัด แบบนี้คำอธิบายเพิ่มเติมเกี่ยวกับวิธีการบำบัดด้วย T-cell ของเซลล์ มี ผลใน มุมมองดังกล่าว

"การรักษาชีวิต" และการรักษาอื่น ๆ ที่คล้ายคลึงกันซึ่งทำงานผ่าน T-cells - "ทหารระบบภูมิคุ้มกัน" ของร่างกายของคุณเพื่อต่อสู้กับโรคมะเร็งโดยการจดจำและโจมตีเซลล์เนื้องอก การรักษาด้วยมะเร็งบางอย่างที่ใช้ T-cells ของร่างกายของคุณได้รับการอนุมัติแล้วและคนอื่น ๆ คาดว่าจะติดตามผลในไม่ช้า

ปูทางด้วยการรักษาด้วยภูมิคุ้มกัน

การปรับตัวให้เข้ากับระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายเพื่อต่อสู้กับโรคมะเร็งไม่ใช่เรื่องใหม่ ในความเป็นจริงมีตัวอย่างของการบำบัดดังกล่าว (ที่มุ่งเน้นการตอบสนองต่อเซลล์ T) ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ได้แก่ sipuleucel-T, ipilimumab และ blinatumomab เป็นต้น

การรักษา	ประเภทมะเร็ง	การกระทำระบบภูมิคุ้มกัน
Sipuleucel-T (Provenge)	บางกรณีของโรคมะเร็งต่อมลูกหมากขั้นสูง	วัคซีนภูมิคุ้มกัน immunologically cellular ออกแบบมาเพื่อใช้เซลล์ภูมิคุ้มกันของคุณเองและกระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาตอบสนองต่อเครื่องหมายที่พบในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมาก
Ipilimumab (Yervoy)	บางกรณีของเนื้องอกมะเร็งผิวหนังมะเร็ง	ตัวยับยั้งการหลั่งของระบบภูมิคุ้มกัน ออกแบบมาเพื่อป้องกัน CTLA-4, ตัวรับโปรตีนในเซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิดเพื่อเพิ่มพลังการต่อสู้ของเนื้องอก
Blinatumomab (Blincyto)	พาหะนำโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน lymphoblastic (ALL) ในผู้ป่วยเด็กที่มีอาการหอบหืดหรือเรื้อรังในผู้ใหญ่และเด็ก	การให้ภูมิคุ้มกันของเซลล์ T bispecific (BiTE) ออกแบบมาเพื่อทำหน้าที่เป็นสะพานเชื่อมระหว่างเซลล์มะเร็งและเซลล์ T เพื่อส่งเสริมการตายของเซลล์มะเร็ง

หนึ่งในนั้นคือ sipuleucel-T ซึ่งฟังดูคล้ายกับการบำบัดด้วย CAR T cell cell โดยใช้เซลล์ภูมิคุ้มกันของร่างกายซึ่งถูกเก็บรวบรวมจากกระแสเลือดเป็นครั้งแรกและประมวลผลในห้องปฏิบัติการ พวกเขาจะเปิดใช้งานและทำเพื่อตอบสนองต่อเซลล์มะเร็งแล้ว infused กลับเข้าสู่กระแสเลือดเป็นบำบัด

Sipuleucel-T ถือเป็น "วัคซีน autologous" หรือ "autologous cellular immunotherapy" อย่างไรก็ตามไม่ใช่เป็นการบำบัดด้วย CAR T-cell เนื่องจากเซลล์ภูมิคุ้มกันได้ รับการฝึกฝน เพื่อตอบสนองแทนที่จะถูก ควบคุมโดยพันธุกรรม เพื่อตอบสนองต่อเซลล์เนื้องอก .

ตัวตรวจสอบภูมิคุ้มกันเช่น ipilimumab (ด้านบน) ทำงานร่วมกับกลไกต่างๆของระบบภูมิคุ้มกันของคุณในการ "ใช้เบรค" หรือ "ตีคันเร่ง" ในระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายเพื่อพยายามใช้ประโยชน์จากระบบภูมิคุ้มกันของคุณต่อโรคมะเร็ง Ipilimumab เป็นเพียงตัวอย่างหนึ่งของยาที่ทำงานในลักษณะนี้ อีกตัวอย่างหนึ่งของการยับยั้งภูมิคุ้มกันคือ pembrolizumab (Keytruda) ซึ่งมีเป้าหมายเป็น "สวิทช์เปิดปิด" สำหรับ T-cells เรียกว่า PD-1

CAR-T การบำบัดด้วยเซลล์: ยาเสพติดที่แท้จริง "จริง"

การรักษาด้วย CAR-T cell จะแตกต่างกันอย่างชัดเจน เซลล์ T จะถูกนำออกจากร่างกายของคุณโปรแกรมทางพันธุกรรมเพื่อให้รู้จักและฆ่าเซลล์มะเร็งได้ดียิ่งขึ้นและนำมาใช้ใหม่ในฐานะบำบัดด้วยชีวิต เซลล์สามารถออกแบบและปลูกได้ภายในเวลาไม่ถึง 21 วันและพวกเขาจะถูกส่งกลับเข้าไปในกระแสเลือด

การรักษาด้วย T-cell ของ CAR ไม่ใช่ประเภทของการบำบัดที่จะใช้ก่อนที่จะพยายามรักษาอื่น ๆ อย่างน้อยในปัจจุบัน การรักษาแบบใหม่เหล่านี้เกิดขึ้นจากความจริงที่ว่าผู้ป่วยที่เป็นโรคในระยะปลายขั้นตอนการรักษาโรคมะเร็งแบบดั้งเดิมรวมถึงการผ่าตัดเคมีบำบัดและการฉายรังสีอาจมีประสิทธิภาพ จำกัด

ดังนั้นจนถึงขณะนี้การรักษาด้วยเซลล์ CAR-T จึงมีให้บริการเฉพาะสำหรับผู้ป่วยที่เข้ารับการทดสอบทางคลินิกเนื่องจากการรักษาดังกล่าวถือเป็นข้อสอบในสหรัฐอเมริกา แต่อาจมีการเปลี่ยนแปลงในเร็ว ๆ นี้ การรักษาด้วยเซลล์ CAR-T อาจกลายเป็น FDA ได้รับการอนุมัติและมีอยู่นอกการทดลองทางคลินิกโดยเร็วที่สุดเท่าที่ 2017-2018

รายชื่อผู้สมัครที่สำคัญบางส่วนที่กำลังได้รับการพัฒนาทางคลินิกดังนี้

CTL019 (tisagenlecleucel) โดย Novartis

CTL019 เป็นตัวยับยั้งตัวรับแอนติเจนจำเพาะที่เฉพาะเจาะจงเฉพาะ CD19 (CAR) โดยใช้ T-cell therapy

เริ่มจากการเปิดประโยคก่อนหน้า: CD19 เป็นโมเลกุลของเซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิดที่เรียกว่า B-cells และเซลล์เหล่านี้สามารถเป็นแหล่งของ โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้ำเหลือง บางชนิดได้

การให้ยา CTL019 เพียงครั้งเดียวได้นำการรักษามายาวนานและอาจเป็นไปได้ในการรักษาผู้ป่วยในการศึกษาที่ไม่ได้รับการรักษา

นี่คือการวิ่งลงของโรคที่ CTL019 กำลังได้รับการพิจารณาในปัจจุบัน:

• CTL019 ได้รับการแต่งตั้ง FDA Breakthrough Therapy สำหรับการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มี Lymphoma B-cell lymphoma ที่มีการกลับเป็นซ้ำ / ไม่ทนไฟ (DLBCL) (มะเร็งต่อมน้ำเหลืองโดยทั่วไปจะแบ่งออกเป็นสองกลุ่มหลักคือ Hodgkin และ Non-Hodgkin ชนิดที่พบมากที่สุดของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด Non-Hodgkin คือ DLBCL)
• นอกจากนี้ CTL019 ยังได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาผู้ป่วยเด็กที่เป็นโรคเรื้อรังและผู้ป่วยเด็กที่เป็นโรคเรื้อรังและผู้ที่เป็นผู้ใหญ่ด้วยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน (B)

CTL019 ได้รับการอนุมัติเป็นเอกฉันท์ (10-0) จาก FDA's Oncologic Drugs Advisory Committee ซึ่งหมายความว่าทุกอย่างดูดีสำหรับการอนุมัติขั้นสุดท้าย Novartis มุ่งเป้าไปที่ CTL019 จะได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษา B-cell ALL ที่มีกำเริบหรือเป็นวัสดุทนไฟทั้งในเด็กและผู้ใหญ่ โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเป็นมะเร็งในวัยเด็กอันดับหนึ่งและ ALL เป็นรูปแบบที่พบมากที่สุดโดยมีความรับผิดชอบประมาณร้อยละ 25 ของมะเร็งในวัยเด็ก มี ALL หลายประเภทรวมทั้ง B-cell ALL และ T-cell ALL และ subtypes ภายในอาจมี prognoses ของตัวเอง

CTL019 อยู่ในระหว่างการตรวจสอบลำดับความสำคัญและการอนุมัติทันเวลาจะทำให้การรักษาด้วยเซลล์ CAR-T แรกที่พร้อมใช้งาน การรักษาด้วย T-cell ของ CAR จะใช้ได้เฉพาะกับเด็กจำนวนน้อยและผู้ใหญ่วัยผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวไม่ตอบสนองต่อการดูแลตามมาตรฐาน ผู้ป่วยเหล่านี้มักได้รับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี แต่ในการทดสอบด้วยวิธีการพิจาณาการทดสอบในประเทศเกือบโหลร้อยละ 83 ของผู้ป่วยเข้าสู่ภาวะการยับยั้ง หนึ่งปีต่อมาสองในสามยังคงเป็นเช่นนั้น

เนื่องจากการรักษาจะทำลายเซลล์เม็ดเลือดขาวที่ไม่ใช่มะเร็งเม็ดเลือดขาวอย่างเดียว แต่ยังมีความหลากหลายในการต่อสู้กับเชื้อโรคที่แข็งแรงผู้ป่วยต้องได้รับการรักษาเพื่อป้องกันการติดเชื้อ พวกเขาได้รับ infusions ของภูมิคุ้มกัน globulins ทุกสองสามเดือนเป็นมาตรการป้องกัน

หนึ่งในผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดเรียกว่า cytokine release syndrome ซึ่งเป็นสาเหตุของไข้สูงและอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่ในบางกรณีอาจเป็นอันตรายได้ว่าผู้ป่วยจะเข้ารับการรักษาอย่างเข้มข้น ความกังวลหลักอื่น ๆ คือความเป็นพิษต่อระบบประสาทซึ่งอาจส่งผลให้เกิดความสับสนชั่วคราวหรือทำให้สมองบวมได้

เพื่อให้แน่ใจว่าผู้ป่วยปลอดภัย Novartis ไม่ได้วางแผนที่จะเปิดตัวผลิตภัณฑ์โดยทั่วไปด้วยการผลักดันยาอย่างกว้างขวางและก้าวร้าวที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ บริษัท จะกำหนดศูนย์การแพทย์ 30 ถึง 35 แห่งเพื่อบริหารการรักษา หลายคนมีส่วนร่วมในการทดลองทางคลินิกและทุกคนได้รับการฝึกอบรมอย่างกว้างขวาง

Axicabtagene Ciloleucel โดย Kite Pharma

บริษัท Kite Pharma ตั้งอยู่ที่ซานตามอนิการัฐแคลิฟอร์เนียเป็น บริษัท ที่มุ่งเน้นการรักษาเซลล์ด้วยรถยนต์รับและเซลล์ประสาท (T-cell receptor) Kite กำลังพัฒนาการบำบัดด้วยเซลล์ T ที่เรียกว่า axicabtagene ciloleucel ซึ่งขณะนี้อยู่ในระหว่างการตรวจสอบลำดับความสำคัญในสหรัฐฯเพื่อใช้ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด Non-Hodgkin Lymphoma ที่ไม่เป็นอันตราย (NHL) ผู้ป่วยที่มีอาการก้าวร้าวเอ็นเอเอชแอลต้องเผชิญกับการพยากรณ์โรคอย่างฉับพลันโดยมีโอกาสรอดชีวิตเพียงร้อยละ 50 เป็นเวลาหกเดือน นี่เป็นการยืนยันถึงความต้องการทางการแพทย์ที่เร่งด่วนสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้

เช่นเดียวกับ CTL019 axicabtagene ciloleucel ยังมีเป้าหมายคือแอนติเจน CD19 ซึ่งเป็นโปรตีนที่แสดงออกบนผิวเซลล์ของ lymphomas B-cell และ leukemias เซลล์ T ของผู้ป่วยได้รับการออกแบบมาเพื่อแสดงตัวรับแอนติเจนตัวมดลูก (CAR) เพื่อกำหนดเป้าหมายแอนติเจน CD19

ในกระบวนการพัฒนาและอนุมัติยา axicabtagene ciloleucel มีลักษณะคล้ายคลึงกับ CTL019 โดยมุ่งเน้นในเรื่องของมะเร็งที่มีต้นกำเนิดจากเซลล์ B แต่เซลล์ B cell ไม่ได้เป็นส่วนหนึ่งของการพัฒนาทางคลินิก ณ ขณะนี้.

นี่คือการทำงานของโรคที่ axicabtagene ciloleucel กำลังพิจารณาอยู่ในปัจจุบัน:

• Axicabtagene ciloleucel ได้รับสถานะการบำบัดแบบ Breakthrough Therapy Design สำหรับการแพร่กระจายมะเร็งต่อมน้ำเหลือง B-cell ขนาดใหญ่ (DLBCL), มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเปลี่ยนรูป (TFL) และมะเร็งต่อมน้ำเหลือง B-cell lymphoma (PMBCL) หลักโดยสำนักงานคณะกรรมการกำกับยาและองค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (PRIME) DLBCL ในสหภาพยุโรป

การได้รับการยอมรับว่าเป็นยา Breakthrough Therapy ขององค์การอาหารและยาได้รับการสนับสนุนจากข้อมูลจากการทดลอง ZUMA-1 Phase 2 ซึ่งเป็นจุดสิ้นสุดของอัตราการตอบสนองของเป้าหมาย (ORR) ที่บันทึกได้หลังการฉีด axicabtagene ciloleucel ด้วย 82 เปอร์เซ็นต์ (p <0.0001) ในการติดตามผลมัธยฐานของ 8.7 เดือน 44 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยมีการตอบสนองอย่างต่อเนื่องซึ่งรวมถึง 39 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยในการตอบสนองที่สมบูรณ์ (CR)

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย ได้แก่ การพร่องของเซลล์ที่มีสุขภาพดีที่ต่อสู้กับการติดเชื้อและช่วยให้เลือดแข็งตัว เช่นเดียวกับ CTL019 หนึ่งในผลข้างเคียงที่พบมากที่สุดคือเรียกว่า cytokine release syndrome ซึ่งเป็นสาเหตุของไข้สูงและอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่ซึ่งในบางกรณีอาจเป็นอันตรายได้ว่าผู้ป่วยจะเข้ารับการรักษาอย่างเข้มข้น Encephalopathy อาจทำให้เกิดความสับสนชั่วคราวหรืออาการบวมของสมองที่อาจทำให้เสียชีวิต มีผู้เสียชีวิต 3 รายในระหว่างการดำเนินการจดทะเบียนไม่ได้เกิดจากความก้าวหน้าของโรคโดยมีเหตุการณ์ 2 เหตุการณ์ที่เกี่ยวข้องกับ axicabtagene ciloleucel อีกครั้งการพัฒนาทางคลินิกของยาเหล่านี้คาดว่าจะดำเนินการด้วยความระมัดระวัง

GoCAR-T, ผู้สมัครรับเนื้องอกแข็งโดย Bellicum Pharmaceuticals

บริษัท Bellicum Pharmaceuticals, Inc. ซึ่งตั้งอยู่ที่เมืองฮูสตันรัฐเท็กซัสมีผู้สมัครยาเสพติดซึ่งรวมถึง BPX-601 (ผู้สมัคร GoCAR-T สำหรับเนื้องอกที่เป็นของแข็งซึ่งออกแบบด้วยสวิตช์การเปิดใช้งาน iMC ที่เป็นกรรมสิทธิ์เพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพของเฟส I) และ BPX-701 (สูง - TCR ผู้สมัครสำหรับ เนื้องอกที่เป็นของแข็งที่ ออกแบบด้วยสวิทช์ความปลอดภัย CaspaCIDe, ระยะที่ I)

ดังนั้นสิ่งที่หมายความว่าอย่างไร กลุ่มนี้กำลังทำงานในการปรับปรุงเทคโนโลยี T-cell ของ CAR เพื่อให้แพทย์สามารถควบคุมการตอบสนองของ T-cell ได้ดีขึ้น เซลล์ GoCAR-T ถูกออกแบบมาเพื่อให้ทำงานได้เต็มที่เมื่อสัมผัสทั้ง เซลล์มะเร็ง และ สารที่เรียกว่า rimiducid ดังนั้นนักวิทยาศาสตร์จึงสามารถควบคุมระดับการกระตุ้นเซลล์ Car-T โดยการปรับตารางการให้ยา rimiducid แต่การฆ่าเซลล์จะเกิดขึ้นในลักษณะที่ขึ้นกับเนื้องอก

ผู้สมัครคนอื่น ๆ

Juno เป็น บริษัท ที่กำลังมุ่งเน้นไปที่ JCAR017 ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์เซลล์ CAR-T ที่มีเป้าหมายเป็น CD19 จูโนกำลังมองหาที่จะได้รับ JCAR017 ในตลาดเร็วที่สุดเท่าที่ 2018 สำหรับเอชแอล บริษัท เป็นพันธมิตรกับ Celgene ในความพยายามเหล่านี้

ZIOPHARM Oncology มีผลิตภัณฑ์เฉพาะสำหรับ CD19 และกำลังดำเนินการเกี่ยวกับการบำบัดด้วยเซลล์ T Car แบบเฉพาะสำหรับ CD33 สำหรับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันที่ทำให้เกิดมะเร็งเรื้อรัง / โรคไขข้ออักเสบ (AML) NantKwest เป็น บริษัท บำบัดโรคภูมิคุ้มกันที่มุ่งเน้นการใช้เซลล์ฆาตกรธรรมชาติ (NK) ในการรักษาโรคมะเร็งโรคติดเชื้อและโรคอักเสบ

NK Cell-based platform ของ บริษัท ได้รับการออกแบบมาเพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งหรือเซลล์ที่ติดเชื้อโดยใช้โหมด NK cells ที่แตกต่างกัน 3 แบบด้วยกันโดยใช้ NK cells ที่เปิดใช้งาน การฆ่าโดยใช้แอนติบอดีโดยใช้ haNKs และการฆ่าเชื้อที่ใช้เป้าหมายโดยใช้ taNKs

คำจาก

บางส่วนของผลต้นจากการรักษาด้วยเซลล์ CAR-T ได้รับที่น่าตื่นเต้นมากที่นำเสนอการบำบัดใหม่ให้กับกลุ่มของผู้ป่วยที่ไม่เคยมีตัวเลือกดังกล่าวมาก่อน นอกจากนี้ยังมีความล้มเหลวอย่างไรก็ตามและการแก้ไขปัญหาเพื่อให้การรักษาเหล่านี้มีประสิทธิภาพมากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้และมีความเป็นพิษน้อยที่สุด

ในฐานะที่เป็นนักวิจัยเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่ใช้ในการรักษาเหล่านี้และผลกระทบต่อมะเร็งที่กำหนดเป้าหมายควรมีภาพความเสี่ยงและผลประโยชน์ที่ชัดเจนขึ้น

> แหล่งที่มา:

Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF ปัจจุบันความก้าวหน้าใน immunotherapy มะเร็ง T-cell-based การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน 2014 6 (12): 1265-1278

> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. ความคงอยู่ของเซลล์พลาสม่าที่มีชีวิตชีวาและภูมิคุ้มกัน humoral ในบุคคลที่ตอบสนองต่อการบำบัดด้วยคลื่นความถี่ CAR T ด้วยเซลล์ CD19 เลือด. 2016; 128 (3): 360-370

> Kite ได้รับการทบทวนลำดับความสำคัญของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาสำหรับ Cyloleucel ยา Axicabtagene http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 เข้าถึงเดือนกรกฎาคม 2017

> Morris EC, Stauss HJ การเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาด้วยยีนตัวรับเซลล์ T สำหรับโรคมะเร็งทางระบบทางโลหิตวิทยา เลือด 2016; 127 (26): 3305-3311

> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ การบำบัดด้วยเซลล์ T-cell แบบกำหนดเป้าหมาย CD19 สำหรับโรคมะเร็งทางระบบทางโลหิตวิทยา: การตีความผลลัพธ์ทางคลินิกจนถึงปัจจุบัน เลือด 2016; 127 (26): 3312-3320